101. NAP Gliomákban és más daganatokban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűrővizsgálat során, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

  • I. fázis

    • A RAS/RAF/MEK/ERK útvonal aktiválásával összefüggő radiográfiailag visszatérő vagy radiográfiailag progresszív, nem hematológiai rosszindulatú (központi idegrendszeri (CNS) vagy szolid tumorokban) szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek jogosultak az NF1-es betegek kivételével.
    • A mutációs állapothoz patológiai jelentés, genomi szekvenálás vagy immunhisztokémiai jelentés szükséges a RAS/RAF/MEK/ERK útvonal mutációjáról vagy aktiválásáról.

  • A többi kritérium a következőket tartalmazza:

    • A betegek 1 évesnél idősebbek és

    • A betegeknek megfelelő teljesítőképességgel kell rendelkezniük:

      • Karnofsky ≥ 50 16 évesnél idősebb betegeknél (lásd az A. függeléket).
      • Lansky ≥ 50 16 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd az A. függeléket).
    • Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából (lásd az A. függeléket).
    • Olyan beteg, akinek a szokásos terápia sikertelen volt. Megjegyzés: A reszekálható, alacsony fokozatú glióma szokásos ellátása például a műtét. Ezért a feltételezett bruttó teljes reszekció után kiújuló, alacsony fokú gliomában szenvedő betegek előzetes kemoterápiás kezelés nélkül is jelentkezhetnek.
    • Legalább 1 mérhető elváltozás, amely 2 dimenzióban reprodukálhatóan mérhető
    • A DAY101 beadása előtt a korábbi kemoterápiát és hormonterápiát (kivéve a fiziológiás pótlást) legalább 4 hétig vagy 4 felezési idővel be kell fejezni, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
    • A korábbi immunterápia/monoklonális antitest-használatot legalább 4 hétig vagy 4 felezési idővel be kell fejezni, attól függően, hogy melyik a hosszabb a DAY101 beadása előtt.
    • A korábbi MEK- vagy BRAF-inhibitorokat legalább 7 nappal a DAY101 beadása előtt be kell fejezni.
    • A pszeudoprogresszió lehetőségének kezelése érdekében legalább 6 hónappal a DAY101 beadása előtt be kell fejezni a céllézió fokális vagy koponyagerinc-besugárzását (akár kezelésként, akár palliációként). Ha a pszeudoprogressziót szövetmintavétellel (biopszia vagy ismételt műtét) véglegesen kizárják, a beteg a sugárterápia befejezése után jelentkezhet be a meghatározott progresszió idején (és nem várhat 6 hónapot), mindaddig, amíg a beteg megfelel az egyéb alkalmassági követelményeknek.
    • A DAY101 beadása előtt a korábbi kezelésekből származó összes kapcsolódó toxicitást ≤ 1-es fokozatra kell feloldani, vagy az alapértéknek kell tekinteni.

    • Női betegek, akik:

      • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
      • műtétileg sterilek, VAGY
      • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert a beleegyezés aláírásától számított 90 napig (vagy a helyi címkézéstől függően tovább) [pl. , Egyesült Államok Védelmi és Vizsgálatok (USPI), Alkalmazási előírás (SmPC) stb.]) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, VAGY
      • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

    • Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

      • beleegyezik abba, hogy rendkívül hatékony akadálymentes fogamzásgátlást alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY
      • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
      • beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat során, vagy az utolsó adag vizsgálati gyógyszer beadását követő 120 napon belül
    • A betegnek képesnek kell lennie a tablettákat egészben lenyelni.
    • A betegnek, a szülőnek vagy a törvényes gyámnak meg kell tudnia érteni, és hajlandónak kell lennie arra, hogy beleegyezését adja.
    • A pajzsmirigyfunkciós teszteknek összhangban kell lenniük a stabil pajzsmirigyfunkcióval. Azok a betegek, akik az 1. ciklus 1. napját megelőzően legalább 3 hétig stabil dózisú pajzsmirigypótló terápiát kapnak.
    • 50%-os vagy nagyobb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echokardiogrammal (ECHO) vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) mérve, a DAY101 első adagja előtt 28 napon belül
    • Nők, kisebbségek és más alulreprezentált népesség bevonása: Ez a protokoll minden fajhoz tartozó férfiak és nők számára nyitva áll. Lásd a fenti felvételi kritériumokat a fogamzóképes, illetve a szülőképes korú női és férfibetegekre vonatkozó speciális alkalmassági követelményekről.

• Kizárási kritériumok: A következő jellemzőkkel rendelkező betegek NEM jogosultak:

  • Klinikai progressziójú, de radiográfiailag visszatérő vagy radiográfiailag progresszív betegség nélküli betegek.
  • NF1-es betegek
  • Bármely olyan súlyos betegség anamnézisében, amely zavarhatja a biztonságos protokollban való részvételt, a vizsgáló meghatározása szerint

  • Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlegi bizonyítékaiban centrális serous retinopathia (CSR), retina véna elzáródás (RVO) vagy ophthalmopathia szerepel a kiinduláskor, ami a CSR vagy RVO kockázati tényezőjének tekinthető

    --- Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (DRESS) vagy Steven Johnson szindróma szerepel a korábbi MEK- vagy BRAF-inhibitor-expozíció hátterében

  • Laboratóriumi értékek:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≤ 1000/μL
    • Thrombocytaszám ≤ 75 000/μL (transzfúziótól független)
    • Hemoglobin < 9 g/dl (a hemoglobint támogathatja transzfúzió, eritropoetin vagy más jóváhagyott hematopoietikus növekedési faktor)
    • A szérum bilirubin ≥ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy ³ 2 ´ ULN, ha a betegről ismert, hogy Gilbert-kór az egyetlen mögöttes májbetegség
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≥ 2,5 × ULN. AST és ALT ≥ 5 × ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
    • A szérum kreatinin ≥ 2,0 mg/dl
  • Jelenlegi beiratkozás bármely más vizsgálati kezelési vizsgálatba
  • Jelenlegi kontrollálatlan szív- és érrendszeri állapotok bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan, klinikailag jelentős szívritmuszavarokat, pangásos szívelégtelenséget, anginát vagy szívizominfarktust az elmúlt 6 hónapban
  • Aktív hepatitis vagy humán immunhiány vírus fertőzés
  • Aktív bakteriális vagy vírusos fertőzés
  • Női betegek, akik terhesek vagy jelenleg szoptatnak. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a felvétel előtt.
  • Nagy műtét az 1. napot követő 28 napon belül (nem tartalmazza a központi vénás hozzáférést vagy a sönteket)
  • Képtelenség megfelelni a tanulmányi követelményeknek
  • Tűzálló hányinger és hányás, felszívódási zavar vagy jelentős bél- vagy gyomorreszekció, amely kizárja a DAY101 megfelelő felszívódását
  • Kezelés bármely erős CYP2C induktorral a DAY101 első adagja előtt 14 napon belül (lásd a H függeléket).
  • Gemfibrozil (erős CYP2C8 inhibitor) kezelés a DAY101 első adagja előtt 14 napon belül.
  • Egyéb meg nem határozott okok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszik a beteget a felvételre.
  • Fontos megjegyzés: A fent felsorolt ​​alkalmassági feltételeket szó szerint értelmezzük, és nem lehet eltekinteni tőlük.