DAG101 I gliom och andra tumörer

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

  • Fas I

    • Pediatriska patienter med radiografiskt återkommande eller radiografiskt progressiva icke-hematologiska maligniteter (Centrala nervsystemet (CNS) eller solida tumörer) associerade med aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-vägen kommer att vara berättigade med undantag för patienter med NF1.
    • Mutationsstatus kräver en patologirapport, genomisk sekvensering eller immunhistokemisk rapport om en mutation eller aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-vägen.

  • De återstående kriterierna inkluderar:

    • Patienter måste vara >1 år och

    • Patienter måste ha adekvat prestationsstatus:

      • Karnofsky ≥ 50 för patienter ≥ 16 år (se bilaga A).
      • Lansky ≥ 50 för patienter < 16 år (se bilaga A).
    • Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen (se bilaga A).
    • En patient som har misslyckats med standardterapi. Obs: standardvård för resektabelt låggradigt gliom är till exempel kirurgi. Därför kan patienter med låggradigt gliom som återkommer efter förmodad total resektion registreras utan föregående kemoterapiexponering.
    • Minst 1 mätbar lesion som kan mätas reproducerbart i 2 dimensioner
    • Tidigare kemoterapi och hormonbehandling (exklusive fysiologisk ersättning) måste avslutas med minst 4 veckor eller 4 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan administrering av DAY101.
    • Tidigare användning av immunterapi/monoklonala antikroppar måste avslutas med minst 4 veckor eller 4 halveringstider, beroende på vilket som är längre före administrering av DAY101.
    • Tidigare MEK- eller BRAF-hämmare måste avslutas minst 7 dagar före administrering av DAY101.
    • Fokal eller kranial ryggradsbestrålning mot målskadan (oavsett om det är behandling eller palliation) måste avslutas minst 6 månader före administrering av DAY101 för att åtgärda möjligheten till pseudoprogression. Om pseudoprogression definitivt utesluts med vävnadsprovtagning (biopsi eller upprepad operation), kan patienten anmäla sig efter avslutad strålbehandling vid tidpunkten för definierad progression (och inte vänta 6 månader) så länge som patienten uppfyller andra behörighetskrav.
    • Alla associerade toxiciteter från tidigare behandlingar måste lösas till ≤ grad 1 eller betraktas som baslinje före administrering av DAY101.

    • Kvinnliga patienter som:

      • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
      • Är kirurgiskt sterila, ELLER
      • Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre enligt lokal märkning [t.ex. , United States Protection and Investigations (USPI), produktresumé (SmPC), etc,]) efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
      • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)

    • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

      • Gå med på att använda högeffektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
      • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
      • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller inom 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet
    • Patienten måste kunna svälja piller hela.
    • Patient, förälder eller vårdnadshavare måste kunna förstå och vara villig att ge informerat samtycke.
    • Sköldkörtelfunktionstester måste överensstämma med stabil sköldkörtelfunktion. Patienter som får en stabil dos av sköldkörtelersättningsterapi under minst 3 veckor före cykel 1, dag 1 är berättigade.
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på 50 % eller mer, mätt med ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition (MUGA) skanning, inom 28 dagar före den första dosen av DAY101
    • Inkludering av kvinnor, minoriteter och andra underrepresenterade befolkningar: Detta protokoll är öppet för män och kvinnor av alla raser. Se inklusionskriterier ovan angående specifika behörighetskrav för kvinnliga och manliga patienter med fertil respektive barnfaderpotential.

• Uteslutningskriterier: Patienter med någon av följande egenskaper kommer INTE att vara berättigade:

  • Patienter med klinisk progression men utan radiografiskt återkommande eller radiografiskt progressiva sjukdomar.
  • Patienter med NF1
  • Historik om någon större sjukdom som kan störa säker protokolldeltagande, enligt bestämt av utredaren

  • Patienter med en historia eller aktuella bevis på central serös retinopati (CSR), retinal venocklusion (RVO) eller oftalmopati närvarande vid baslinjen som skulle anses vara en riskfaktor för CSR eller RVO

    --- Patienter med anamnes på läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) eller Steven Johnsons syndrom vid tidigare exponering för MEK eller BRAF-hämmare

  • Laboratorievärden:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≤ 1000/μL
    • Trombocytantal ≤ 75 000/μL (transfusionsoberoende)
    • Hemoglobin < 9 g/dL (hemoglobin kan stödjas av transfusion, erytropoietin eller andra godkända hematopoetiska tillväxtfaktorer)
    • Serumbilirubin ≥ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller ³ 2 ´ ULN om patienten är känd för att ha Gilberts sjukdom som den enda underliggande leversjukdomen
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≥ 2,5 × ULN. ASAT och ALAT ≥ 5 × ULN för patienter med levermetastaser
    • Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dL
  • Aktuell registrering i någon annan prövningsbehandlingsstudie
  • Bevis på nuvarande okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive men inte begränsat till kliniskt signifikanta hjärtarytmier, kongestiv hjärtsvikt, angina eller hjärtinfarkt, under de senaste 6 månaderna
  • Aktiv hepatit eller humant immunbristvirusinfektion
  • Aktiv bakteriell eller viral infektion
  • Kvinnliga patienter som är gravida eller för närvarande ammar. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest före inskrivningen.
  • Större operation inom 28 dagar från dag 1 (inkluderar inte central venös åtkomst eller shunts)
  • Oförmåga att uppfylla studiekrav
  • Refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption eller betydande tarm- eller magresektion som skulle förhindra adekvat absorption av DAY101
  • Behandling med någon av de starka CYP2C-inducerarna inom 14 dagar före den första dosen av DAY101 (se bilaga H).
  • Behandling med gemfibrozil (stark CYP2C8-hämmare) inom 14 dagar före den första dosen av DAY101.
  • Andra ospecificerade skäl som enligt utredarens mening gör patienten olämplig för inskrivning.
  • Viktig anmärkning: Behörighetskriterierna ovan tolkas bokstavligt och kan inte frångås.