DEN 101 U gliomů a jiných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

  • Fáze I

    • Pediatričtí pacienti s radiograficky recidivujícími nebo radiograficky progresivními nehematologickými malignitami (centrální nervový systém (CNS) nebo solidní nádory) související s aktivací dráhy RAS/RAF/MEK/ERK budou vhodní s výjimkou pacientů s NF1.
    • Mutační stav vyžaduje zprávu o patologii, genomické sekvenování nebo imunohistochemickou zprávu o mutaci nebo aktivaci dráhy RAS/RAF/MEK/ERK.

  • Mezi zbývající kritéria patří:

    • Pacienti musí být starší 1 roku a

    • Pacienti musí mít odpovídající výkonnostní stav:

      • Karnofského ≥ 50 pro pacienty ve věku ≥ 16 let (viz Příloha A).
      • Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku < 16 let (viz Příloha A).
    • Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu (viz příloha A).
    • Pacient, u kterého selhala standardní terapie. Poznámka: standardem péče o resekabilní gliom nízkého stupně je například chirurgie. Proto pacienti s gliomem nízkého stupně, který se recidivuje po předpokládané celkové totální resekci, mohou být zařazeni bez předchozí expozice chemoterapii.
    • Alespoň 1 měřitelná léze, kterou lze reprodukovatelně měřit ve 2 rozměrech
    • Předchozí chemoterapie a hormonální terapie (kromě fyziologické substituce) musí být před podáním DAY101 dokončeny alespoň 4 týdny nebo 4 poločasy, podle toho, co je delší.
    • Předchozí imunoterapie/použití monoklonálních protilátek musí být dokončeno alespoň 4 týdny nebo 4 poločasy, podle toho, co je delší před podáním DAY101.
    • Předchozí inhibitory MEK nebo BRAF musí být dokončeny alespoň 7 dní před podáním DAY101.
    • Fokální nebo kraniální spinální ozáření cílové léze (ať už jako léčba nebo paliace) musí být dokončeno alespoň 6 měsíců před podáním DAY101, aby se vyřešila možnost pseudoprogrese. Pokud je pseudoprogrese definitivně vyloučena odběrem vzorků tkáně (biopsie nebo opakovaná operace), může se pacient zapsat po dokončení radiační terapie v době definované progrese (a ne čekat 6 měsíců), pokud pacient splňuje další požadavky na způsobilost.
    • Všechny související toxicity z předchozích terapií musí být vyřešeny na ≤ 1. stupeň nebo považovány za výchozí před podáním DAY101.

    • Pacientky, které:

      • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
      • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
      • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s tím, že budou praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní označení [např. , Ochrana a vyšetřování Spojených států (USPI), Souhrn údajů o přípravku (SmPC) atd.]) po poslední dávce studovaného léku, NEBO
      • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

    • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

      • souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
      • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
      • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 120 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
    • Pacient musí být schopen polykat pilulky celé.
    • Pacient, rodič nebo zákonný zástupce musí být schopen rozumět a být ochoten poskytnout informovaný souhlas.
    • Funkční testy štítné žlázy musí být v souladu se stabilní funkcí štítné žlázy. Způsobilí jsou pacienti na stabilní dávce substituční terapie štítné žlázy po doporučené minimálně 3 týdny před cyklem 1, dnem 1.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) 50 % nebo vyšší, měřeno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou bránou (MUGA), během 28 dnů před první dávkou DAY101
    • Zahrnutí žen, menšin a dalších nedostatečně zastoupených populací: Tento protokol je otevřený pro muže a ženy všech ras. Viz výše uvedená zařazovací kritéria týkající se specifických požadavků na způsobilost pro pacienty ve fertilním věku a muže, kteří mohou otěhotnět, resp.

• Kritéria vyloučení: Pacienti s některou z následujících charakteristik NEBUDOU způsobilí:

  • Pacienti s klinickou progresí, ale bez radiograficky recidivujícího nebo radiograficky progresivního onemocnění.
  • Pacienti s NF1
  • Anamnéza jakéhokoli závažného onemocnění, které by mohlo narušovat bezpečnou účast v protokolu, jak určil zkoušející

  • Pacienti s anamnézou nebo současnými známkami centrální serózní retinopatie (CSR), okluze retinální žíly (RVO) nebo oftalmopatie přítomné na začátku studie, které by byly považovány za rizikový faktor pro CSR nebo RVO

    --- Pacienti s anamnézou lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) nebo Steven Johnsonovým syndromem v rámci předchozí expozice inhibitoru MEK nebo BRAF

  • Laboratorní hodnoty:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 1000/μL
    • Počet krevních destiček ≤ 75 000/μl (nezávislý na transfuzi)
    • Hemoglobin < 9 g/dl (hemoglobin může být podpořen transfuzí, erytropoetinem nebo jinými schválenými hematopoetickými růstovými faktory)
    • Sérový bilirubin ≥ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo ³ 2 ´ ULN, pokud je známo, že pacient má Gilbertovu chorobu jako jedinou základní poruchu jater
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2,5 × ULN. AST a ALT ≥ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
    • Sérový kreatinin ≥ 2,0 mg/dl
  • Aktuální zařazení do jakékoli jiné výzkumné léčebné studie
  • Důkazy o současných nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech, včetně, aniž by byl výčet omezující, klinicky významných srdečních arytmií, městnavého srdečního selhání, anginy pectoris nebo infarktu myokardu, během posledních 6 měsíců
  • Aktivní hepatitida nebo infekce virem lidské imunodeficience
  • Aktivní bakteriální nebo virová infekce
  • Pacientky, které jsou těhotné nebo v současné době kojí. Pacientky ve fertilním věku musí mít před zařazením negativní těhotenský test v séru.
  • Velký chirurgický zákrok do 28 dnů ode dne 1 (nezahrnuje centrální žilní vstup nebo zkraty)
  • Neschopnost splnit studijní požadavky
  • Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce nebo významná resekce střeva nebo žaludku, která by zabránila adekvátní absorpci DAY101
  • Léčba některým ze silných induktorů CYP2C během 14 dnů před první dávkou DAY101 (viz Příloha H).
  • Léčba gemfibrozilem (silný inhibitor CYP2C8) během 14 dnů před první dávkou DAY101.
  • Další blíže nespecifikované důvody, které podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným k zařazení.
  • Důležitá poznámka: Výše ​​uvedená kritéria způsobilosti jsou vykládána doslovně a nelze se jich vzdát.