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Étude de phase I/II sur l'avelumab chez des patients atteints d'un cancer pédiatrique

15 janvier 2024 mis à jour par: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Étude ouverte de phase I/II pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'innocuité et l'activité anticancéreuse d'avelumab chez des sujets pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans atteints de tumeurs solides réfractaires ou en rechute et de lymphome

Il s'agit d'une étude internationale multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la dose, l'innocuité et la tolérabilité, l'activité antitumorale, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'avélumab chez des sujets pédiatriques âgés de 0 à moins de 18 ans atteints de tumeurs solides malignes réfractaires ou en rechute (y compris tumeurs du système nerveux central) et les lymphomes pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible ou pour lesquels le sujet n'est pas éligible au traitement existant.

L'étude devait être menée en 2 parties : la partie de recherche de dose (Phase I) et la partie d'expansion spécifique à la tumeur (Phase II). Cependant, la phase II a été annulée en raison du bénéfice clinique limité de la monothérapie PD-L1 chez les participants pédiatriques.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

21

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Belgique
      • Bruxelles, Belgique
        • Cliniques Universitaires Saint-Luc
      • Leuven, Belgique
        • UZ Leuven
  • Canada
      • London, Canada
        • Children's Hospital - London Health Sciences Centre
      • Montréal, Canada
        • CHU Sainte-Justine
      • Toronto, Canada
        • The Hospital for Sick Children
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de
        • Seoul National University Hospital
      • Seoul, Corée, République de
        • Samsung Medical Center
      • Seoul, Corée, République de
        • Severance Hospital, Yonsei University
  • Danemark
      • Copenhagen, Danemark
        • Rigshospitalet
  • États-Unis
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • New York
      • Bronx, New York, États-Unis, 10467
        • The Children's Hospital at Montefiore (CHAM)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 seconde à 18 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Sujets masculins ou féminins âgés de 0 à moins de 18 ans au moment de la première dose de traitement atteints de tumeurs malignes solides histologiquement ou cytologiquement confirmées (y compris les tumeurs du SNC) ou d'un lymphome pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible
  • Progression confirmée ou réfractaire au traitement standard ou aucun traitement standard disponible.
  • Disponibilité d'un bloc d'archives fixé au formol et inclus en paraffine contenant du tissu tumoral, ou de lames, ou d'une biopsie tumorale fraîche/récente avant le traitement par l'avélumab pour les sujets en phase 2
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins et du foie
  • D'autres critères d'inclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur avec tout anticorps ou médicament ciblant les protéines corégulatrices des lymphocytes T
  • Traitement anticancéreux ou agents immunosuppresseurs concomitants
  • Transplantation d'organe antérieure
  • Infections aiguës ou chroniques importantes
  • Autres maladies ou affections importantes susceptibles d'altérer la tolérance du sujet au traitement d'essai
  • D'autres critères d'exclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Avelumab : 10 miligrammes par kilogramme (mg/kg)
Médicament: Avélumab
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse d'avelumab 10 mg/kg (IV) une fois toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'une progression confirmée, un décès, une toxicité inacceptable ou tout autre critère de retrait se produise.
Médicament: Avélumab
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse d'avelumab 20 mg/kg (IV) une fois toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'une progression confirmée, un décès, une toxicité inacceptable ou tout autre critère de retrait se produise.
Expérimental: Avélumab 20 mg/kg
Médicament: Avélumab
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse d'avelumab 10 mg/kg (IV) une fois toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'une progression confirmée, un décès, une toxicité inacceptable ou tout autre critère de retrait se produise.
Médicament: Avélumab
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse d'avelumab 20 mg/kg (IV) une fois toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'une progression confirmée, un décès, une toxicité inacceptable ou tout autre critère de retrait se produise.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) selon la gravité de grade 3 ou plus selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
Délai: Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Un événement indésirable (EI) a été défini comme tout événement médical indésirable chez un participant, qui n'a pas nécessairement de relation causale avec le traitement. Un EI grave était défini comme un EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : le décès ; mettant la vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale ou prolongée du participant ; anomalie congénitale/anomalie congénitale ou a été autrement considéré comme médicalement important. Les TEAE étaient les événements dont les dates d'apparition se produisaient pour la première fois pendant la période de traitement, ou si l'aggravation d'un événement survenait pendant la période de traitement. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves. La gravité des TEAE de grade 3 ou supérieur a été classée à l'aide des niveaux de toxicité NCI-CTCAE v4.03, comme suit : Grade 1 = léger, Grade 2 = modéré, Grade 3 = sévère ; Grade 4 = Danger de mort et Grade 5 = Décès. Le nombre de participants présentant des TEAE selon la gravité, de grade 3 et supérieur, a été signalé.
Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Nombre de participants ayant présenté des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Base de référence jusqu'à 28 jours
Aux fins de détermination de la dose, l'un des EI suivants survenant pendant la période d'observation primaire du DLT. Hématologique : neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours ; Grade supérieur ou égal à (>=) 3 infection neutropénique ; Thrombocytopénie de grade >= 3 avec saignement ; Thrombocytopénie de grade 4 > 7 jours et anémie de grade 4. Non hématologique : toxicité de tout grade >= 3, à l'exception de l'un des éléments suivants : transitoire (inférieur ou égal à (<=) 72 heures ; symptômes pseudo-grippaux ou fièvre de grade 3, contrôlés par une prise en charge médicale ; transitoire (<= 72 heures) Fatigue de grade 3, réactions locales, maux de tête, nausées ou vomissements résolus au grade <= 1 ou à la ligne de base. Diarrhée de grade 3 ou toxicité cutanée de grade 3 qui s'est résolue à un grade <= 1 en moins de 7 jours après le début de la prise en charge médicale (traitement immunosuppresseur). Anomalie de l'amylase ou de la lipase de grade >= 3 qui n'était pas associée à des manifestations cliniques de pancréatite.
Base de référence jusqu'à 28 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec la meilleure réponse globale (BOR) confirmée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1) et selon l'appréciation de l'enquêteur
Délai: Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Le BOR confirmé a été évalué sur la base de RECIST v1.1 et des évaluations de l'investigateur et défini comme la meilleure réponse parmi une réponse complète (RC), une réponse partielle (PR), une maladie stable (SD) et une maladie évolutive (PD) confirmées enregistrées à partir de la date de l'étude. traitement jusqu’à progression de la maladie. CR : Disparition de tout signe de lésions cibles/non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % (%) par rapport à la valeur initiale de la somme du diamètre le plus long (SLD) de toutes les lésions. SD : Ni une augmentation suffisante pour bénéficier du PD, ni un retrait suffisant pour bénéficier du PR. PD : augmentation d'au moins 20 % du SLD, en prenant comme référence le plus petit SLD enregistré depuis le départ/apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions et progression sans équivoque des lésions non cibles.
Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Durée de réponse (DOR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1) et selon l'appréciation de l'investigateur
Délai: Délai depuis la première documentation de la réponse objective jusqu'à 1 182 jours
La durée de la réponse a été définie pour les participants avec une réponse objective (OR) confirmée, comme le temps écoulé entre la première documentation d'une réponse objective (réponse complète ou réponse partielle) et la date de la première documentation d'une MP objective ou du décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. . CR : Disparition de toute trace de lésions cibles et non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % par rapport à la valeur initiale du SLD de toutes les lésions. PD : Augmentation d'au moins 20 % du SLD, en prenant comme référence le plus petit SLD enregistré par rapport à la ligne de base ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. Le DOR a été déterminé selon RECIST v1.1 et évalué par l'enquêteur.
Délai depuis la première documentation de la réponse objective jusqu'à 1 182 jours
Délai de réponse selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1) et tel que jugé par l'enquêteur
Délai: Délai depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 1 182 jours
Le temps de réponse (TTR) a été défini, pour les participants ayant une réponse objective, comme le temps écoulé entre la date de début du traitement à l'étude et la première documentation de la RO (CR ou PR) qui a ensuite été confirmée.
Délai depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 1 182 jours
Survie sans progression selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1) et selon l'appréciation de l'enquêteur
Délai: Délai entre la première administration du médicament à l'étude et la première documentation d'une maladie de Parkinson ou d'un décès, évalué jusqu'à 1 182 jours
La survie sans progression a été définie comme le temps écoulé entre la première administration du traitement à l'étude et la première documentation de la progression de la maladie (MP) ou du décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. PD : Augmentation d'au moins 20 % du SLD, en prenant comme référence le plus petit SLD enregistré par rapport à la ligne de base ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. La SSP a été mesurée à l'aide des estimations de Kaplan-Meier (KM).
Délai entre la première administration du médicament à l'étude et la première documentation d'une maladie de Parkinson ou d'un décès, évalué jusqu'à 1 182 jours
Survie globale (OS)
Délai: Délai depuis la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 1 182 jours
La survie globale a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose du médicament à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Pour les participants encore en vie au moment de l'analyse des données ou perdus de vue, l'heure de la SG a été censurée à la date du dernier contact. La SG a été mesurée à l'aide des estimations de Kaplan-Meier (KM).
Délai depuis la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 1 182 jours
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, des événements indésirables d'intérêt particulier (AESI) et des événements indésirables liés au traitement selon NCI-CTCAE v4.03
Délai: Base de référence jusqu'à 1 182 jours
L'événement indésirable (EI) était défini comme tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu un médicament à l'étude, qui n'avait pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Les EI graves étaient définis comme des EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès ; mettant la vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale/prolongée ; anomalie congénitale/anomalie congénitale. TEAE : les TEAE ont été définis comme des événements avec une date d'apparition ou une aggravation au cours de la période de traitement. Les TEAE comprenaient des EI graves et des EI non graves. TEAE liés au traitement : raisonnablement liés à l’intervention de l’étude. Les AESI comprenaient des réactions liées à la perfusion (IRR) et des EI d'origine immunitaire (irAE).
Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire de grade 3 ou plus selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) version 4.03
Délai: Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Le nombre total de participants présentant des anomalies aux tests de laboratoire a été évalué. Les tests de laboratoire clinique comprenaient des anomalies hématologiques et biochimiques. Les anomalies hématologiques et biochimiques (selon les pires niveaux NCI-CTCAE de grade 3 et 4 du traitement) ont été rapportées. Les anomalies de laboratoire ont été classées selon les niveaux de toxicité NCI-CTCAE v4.03, comme suit : Grade 1 = léger, Grade 2 = modéré, Grade 3 = sévère ; Grade 4 = Danger de mort et Grade 5 = Décès.
Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Concentration sérique maximale observée (Cmax) d'Avelumab
Délai: Pré-dose, fin de perfusion (1 heure), 3 heures après l'administration le jour 1, cycle 1 (chaque cycle dure 14 jours)
La Cmax est la concentration sérique maximale observée obtenue directement à partir de la courbe concentration en fonction du temps.
Pré-dose, fin de perfusion (1 heure), 3 heures après l'administration le jour 1, cycle 1 (chaque cycle dure 14 jours)
Aire sous la courbe concentration sérique-temps entre le temps zéro et 336 heures après l'administration (ASC 0-336 heures) d'Avelumab
Délai: Pré-dose, fin de perfusion (1 heure), 3 heures à 336 heures après la dose
L'aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps entre le temps zéro et 336 heures après l'administration (ASC 0-336 heures) d'Avelumab a été calculée. Calculé à l'aide de la règle trapézoïdale log-linéaire mixte (linéaire vers le haut, log vers le bas).
Pré-dose, fin de perfusion (1 heure), 3 heures à 336 heures après la dose
Demi-vie terminale apparente (t1/2) de l'Avelumab
Délai: Pré-dose, fin de perfusion (1 heure), 3 heures après l'administration le jour 1, cycle 1 (chaque cycle dure 14 jours)
La demi-vie terminale apparente a été définie comme le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de 50 pour cent au stade final de son élimination. Demi-vie terminale apparente. t1/2 = log (ln) 2/lambdaz (λz).
Pré-dose, fin de perfusion (1 heure), 3 heures après l'administration le jour 1, cycle 1 (chaque cycle dure 14 jours)
Concentration sérique minimale post-administration (Ctrough) d'Avelumab
Délai: Pré-dose au jour 15
La concentration observée immédiatement avant l'administration suivante (correspondant à la prédose ou à la concentration minimale pour les administrations multiples) a été calculée.
Pré-dose au jour 15
Nombre de participants présentant des anticorps anti-médicaments (ADA) et des anticorps neutralisants (Nabs) positifs apparus pendant le traitement
Délai: Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Les échantillons de sérum ont été analysés par un test immunoélectrochimiluminescent validé pour détecter la présence d'anticorps anti-médicament et d'anticorps neutralisants. Les échantillons qui se sont révélés positifs ont ensuite été testés dans un test de confirmation. Ceux confirmés positifs étaient titrés pour un résultat quasi-quantitatif. Le nombre de participants présentant des anticorps anti-médicament et des anticorps neutralisants positifs apparus pendant le traitement a été signalé. Les participants non positifs avant le traitement par avélumab et avec au moins un résultat positif au test des anticorps anti-humains ont été caractérisés comme étant apparus sous traitement.
Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Nombre de participants avec une expression positive du ligand mortel programmé pour une tumeur 1 (PD-L1)
Délai: Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Le nombre de participants avec un ligand de mort programmée tumorale 1 (PDL-1) positif avec une expression de coupure >=1 %, >= 5 %, >=25 %, >=50 % et >=80 % a été signalé.
Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport à la ligne de base pour les niveaux de lymphocytes T infiltrant la tumeur
Délai: Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Le nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport à la valeur initiale des taux de lymphocytes T infiltrant les tumeurs a été signalé. Détérioration clinique significative (progression clinique), définie comme de nouveaux symptômes jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs ou une aggravation significative des symptômes existants.
Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport à la valeur initiale de la population de lymphocytes T dans le sang
Délai: Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Le nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport à la valeur initiale de la population de lymphocytes T dans le sang a été signalé. Détérioration clinique significative (progression clinique), définie comme de nouveaux symptômes jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs ou une aggravation significative des symptômes existants.
Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport aux valeurs initiales pour les cellules B et les cellules tueuses naturelles (cellules NK) dans le sang
Délai: Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Le nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport à la valeur initiale des lymphocytes B et des lymphocytes NK dans le sang a été signalé. Détérioration clinique significative (progression clinique), définie comme de nouveaux symptômes jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs ou une aggravation significative des symptômes existants.
Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Nombre de participants présentant des changements substantiels, soutenus ou significatifs par rapport aux valeurs initiales pour les concentrations d'anticorps liées à la vaccination
Délai: Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Des échantillons destinés à tester les concentrations d’anticorps liés à la vaccination contre la diphtérie, le tétanos et le pneumocoque conjugué (PCV-7) ont été collectés. Détérioration clinique significative (progression clinique), définie comme de nouveaux symptômes jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs ou une aggravation significative des symptômes existants.
Base de référence jusqu'à la fin de la visite de traitement (27,5 semaines)
Nombre de participants présentant des TEAE liés à des signes vitaux ayant entraîné l'arrêt du traitement
Délai: Base de référence jusqu'à 1 182 jours
Signes vitaux inclus : température corporelle, fréquence cardiaque, tension artérielle et fréquence respiratoire. Les signes vitaux ont été mesurés en position semi-couchée après 5 minutes de repos pour les participants.
Base de référence jusqu'à 1 182 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Collaborateurs

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Medical Responsible, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 mars 2018

Achèvement primaire (Réel)

27 juillet 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

27 juillet 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 février 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 février 2018

Première publication (Réel)

2 mars 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 juin 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 janvier 2024

Dernière vérification

1 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MS100070-0306
  • 2017-002985-28 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Description du régime IPD

Conformément à la politique de l'entreprise, après l'approbation d'un nouveau produit ou d'une nouvelle indication pour un produit approuvé à la fois dans l'UE et aux États-Unis, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt, Allemagne, une filiale de Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne, partagera les protocoles d'étude, anonymisés données au niveau du patient et au niveau de l'étude et rapports d'études cliniques expurgés d'essais cliniques chez des patients avec des chercheurs scientifiques et médicaux qualifiés, sur demande, si nécessaire pour mener des recherches légitimes. De plus amples informations sur la manière de demander des données sont disponibles sur notre site Web https://www.merckgroup.com/en/research/our-approach-to-research-and-development/healthcare/clinical-trials/commitment-responsible-data -partage.html

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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