Efficacité et innocuité de l'acide néridronique intraveineux dans le syndrome douloureux régional complexe (SDRC)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé.
• Participant masculin ou féminin âgé d'au moins 18 ans lors de la visite 1.
• Un diagnostic de SDRC selon les critères de diagnostic clinique recommandés par l'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP ; "Critères cliniques de Budapest"), évalué lors de la visite 1. Les signes et symptômes du SDRC doivent s'appliquer à un membre affecté (bras ou jambe). ) et doit présenter une asymétrie par rapport au membre controlatéral. La durée du SDRC doit être de 2 ans ou moins depuis l'apparition des symptômes.
• Un score moyen initial d'intensité de la douleur supérieur ou égal à 4 sur une échelle d'évaluation numérique (ENR) à 11 points, se référant au membre affecté par le SDRC (moyenne de la douleur enregistrée sur 7 jours). Le score moyen d'intensité de la douleur de base sera calculé automatiquement par le journal électronique, qui doit être vérifié avant l'attribution à la visite 2. Un participant qui n'a pas satisfait aux exigences d'intensité moyenne de la douleur de base (au moins 4 évaluations moyennes de l'intensité de la douleur) en le respect de l'agenda électronique peut être reprogrammé pour la visite 2 (1 seule fois), avec un recyclage approprié pour assurer le respect de l'utilisation de l'agenda électronique.
• En traitement stable et thérapie de suivi pour SDRC pendant au moins 1 mois avant l'affectation au traitement (visite 2). Les participants doivent avoir échoué des tentatives avec au moins 2 traitements disponibles pour le SDRC, dont 1 doit avoir été un traitement pharmacologique.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire bêta-gonadotrophine chorionique humaine (ß-HCG) négatif lors de la visite 1 et doivent utiliser 2 formes de contraception médicalement acceptables, dont au moins 1 méthode de contraception très efficace avec un faible échec taux, défini comme inférieur à 1% par an, et une deuxième méthode médicalement acceptable telle que l'utilisation de préservatifs avec spermicide par leur partenaire masculin. Une méthode barrière seule n'est pas acceptable. Des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées pendant au moins 1 mois avant la visite 2 et pendant toute la durée de l'essai. Les participants masculins doivent utiliser un préservatif et un spermicide pendant les rapports sexuels et doivent veiller à ce que la partenaire sexuelle féminine utilise au moins 1 méthode de contraception supplémentaire avec un faible taux d'échec défini comme ci-dessus, à partir de la visite 2 jusqu'à au moins 4 semaines après le dernier médicament expérimental (IMP) perfusion.
• Les participants doivent être capables de communiquer de manière significative, être capables de différencier en ce qui concerne l'emplacement et l'intensité de la douleur, et être en mesure de répondre aux questions des questionnaires utilisés dans cet essai (une aide pour remplir les questionnaires peut être fournie, si nécessaire en raison à une déficience motrice ou physique).

Critère d'exclusion:

• Preuve d'insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire estimé [DFGe] inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 à l'aide de l'équation de créatinine 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al. 2009] ou un rapport albumine/créatinine urinaire [ACR] supérieur à 150 mg/g), sur la base des données du laboratoire de sécurité central obtenues avant la visite 2. Remarque : un seul test de laboratoire répété est autorisé.
• Calcium ou magnésium sérique en dehors de la plage de référence du laboratoire central, sur la base des données de sécurité du laboratoire central obtenues avant la visite 2 (un seul test de laboratoire répété est autorisé ); des antécédents d'hypocalcémie ou un trouble métabolique susceptible d'augmenter le risque d'hypocalcémie (par exemple, hypoparathyroïdie) ; besoin anticipé de tout nouveau médicament ayant un potentiel connu de provoquer une hypocalcémie (par exemple, aminoglycosides, nouveau traitement ou ajustement de la dose de diurétiques de l'anse) pendant l'essai. Les participants recevant une dose stable de diurétiques de l'anse peuvent recevoir un traitement par IMP tant qu'aucune augmentation de la posologie du médicament diurétique n'est prévue et que les taux de calcium se situent dans la plage de référence.
• Carence en vitamine D, définie comme un taux de 25(OH)D inférieur à 30 ng/mL (75 nmol/L), d'après les données du laboratoire de sécurité central obtenues avant la visite 2 (jusqu'à 4 tests de laboratoire répétés sont autorisés). Les participants présentant une carence en vitamine D doivent recevoir une supplémentation appropriée pendant la période d'inscription. Un niveau de vitamine D d'au moins 30 ng/mL (75 nmol/L) doit être documenté avant l'attribution à l'IMP.
• Intervalle QT corrigé (selon la formule de Fridericia ; QTcF) supérieur à 470 ms (moyenne de 3 électrocardiogrammes (ECG) obtenus lors de la visite 1) selon l'évaluation de l'installation centrale de lecture d'ECG ou QTcF supérieur à 470 ms lors de l'ECG pré-dose lors de la visite 2 selon au jugement de l'enquêteur ; potassium sérique en dehors de la plage de référence du laboratoire central lors de la visite 1 (un seul test de laboratoire répété est autorisé); une maladie cardiaque cliniquement instable, y compris : une fibrillation auriculaire instable, une bradycardie symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive instable, une ischémie myocardique active ou un stimulateur cardiaque à demeure ; preuve d'un bloc de branche gauche complet ; bloc auriculo-ventriculaire complet ; antécédent de syndrome du QT long ou un parent atteint de cette condition ; ou tout antécédent ou autre facteur de risque connu de torsade de pointes.
• Participants recevant des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes dans les 7 jours précédant l'attribution. Les participants recevant des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont éligibles si les valeurs de l'intervalle QT ne répondent pas aux critères d'exclusion, le médicament a été commencé au moins 1 mois avant l'attribution, la dose est stable et la dose devrait rester stable tout au long de la procès.
• Toute utilisation antérieure d'un bisphosphonate pour le traitement du SDRC, toute administration antérieure d'un bisphosphonate au cours de l'année précédente, la nécessité anticipée d'un traitement avec un bisphosphonate pour une autre affection telle que l'ostéoporose pendant l'essai, ou l'administration de denosumab (Prolia®) ou d'autres os médicaments supprimant le roulement dans les 6 mois précédant la visite 1.
• Antécédents de toute réaction allergique ou d'hypersensibilité à l'acide néridronique ou à un autre bisphosphonate, à l'acétaminophène ou à des suppléments de vitamine D ou de calcium.
• Extraction dentaire récente ou autre procédure dentaire invasive (dans les 3 mois précédant la visite 1), site d'extraction non cicatrisé ou infecté, ou maladie dentaire/parodontale importante pouvant prédisposer à la nécessité d'une extraction dentaire ou d'autres procédures dentaires invasives pendant l'essai. Les participants ayant des antécédents dentaires indéterminés, suspects ou non fiables, de l'avis de l'investigateur, doivent subir un examen dentaire avant de recevoir un traitement.
• Preuve de traumatisme des gencives lié à la prothèse ou de prothèses mal ajustées causant des blessures.
• Radiothérapie antérieure de la tête ou du cou (dans l'année suivant la visite 1).
• Antécédents de malignité dans les 2 ans précédant la visite 1, à l'exception du carcinome basocellulaire.
• Utilisation de blocs nerveux, de perfusions de kétamine, d'immunoglobuline intraveineuse, d'acupuncture, d'un traitement par champ électromagnétique, ou initiation/mise en œuvre d'une ablation par radiofréquence ou d'autres procédures de sympathectomie, ou d'une stimulation des nerfs périphériques dans les 6 semaines précédant la visite 1.
• Preuve d'abus actuel d'alcool ou de drogues, ou antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 2 ans suivant la visite 1, sur la base des antécédents du participant et de l'examen physique et selon le jugement de l'enquêteur.
• Toute autre condition médicale grave, y compris la dépression grave ou tout autre trouble de l'humeur grave, qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter les évaluations d'efficacité ou de sécurité ou peut compromettre la sécurité des participants pendant la participation à l'essai.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Aspartate aminotransférase élevée ou alanine aminotransférase supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale, sur la base des données du laboratoire central de sécurité obtenues lors de la visite 1, ou des preuves actuelles d'une maladie hépatique chronique. Les tests de laboratoire de sécurité peuvent être répétés avant la visite 2, et les participants seront autorisés à participer à l'essai si les résultats de 2 tests consécutifs, à au moins 3 jours d'intervalle, sont inférieurs ou égaux à la limite supérieure de la normale de 2 fois.
• Participation à un autre essai de médicament expérimental dans les 3 mois précédant la visite 1, ou à tout essai antérieur impliquant l'acide néridronique, à l'exception des participants participant à l'étude KF7013-01 qui ont été assignés à un placebo et n'ont pas reçu d'acide néridronique.
• Le participant est engagé dans un litige lié à son handicap lié au SDRC dans lequel un gain ou une perte monétaire (ou une autre compensation) peut affecter sa participation objective à l'essai.
• Les participants prenant des médicaments/thérapies concomitants interdits ou ne pouvant pas suivre les règles d'utilisation du traitement concomitant.
• Participants incapables de donner un consentement éclairé.

Critères pour continuer dans la période de traitement B

• Une valeur d'au moins 4 à la question sur l'intensité de la douleur (question numéro 29, GLOBAL07) du système d'information sur la mesure des résultats rapportés par les patients (PROMIS®) (profil PROMIS-29) à la visite 11.

• Les critères d'exclusion suivants ne sont pas remplis :

  • Preuve d'insuffisance rénale (DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation de créatinine CKD-EPI 2009 [Levey et al. 2009] ou un ACR urinaire supérieur à 150 mg/g), sur la base des données de sécurité du laboratoire central obtenues avant la visite 11. Un seul test de laboratoire répété est autorisé.
  • Intervalle QT corrigé (QTcF) supérieur à 470 ms (moyenne de 3 ECG obtenus à la visite 10) selon l'évaluation de l'installation centrale de lecture d'ECG ou QTcF supérieur à 470 ms à l'ECG pré-dose à la visite 11 selon le jugement de l'investigateur ; potassium sérique en dehors de la plage de référence du laboratoire central lors de la visite 10 (un seul test de laboratoire répété est autorisé); une maladie cardiaque cliniquement instable, y compris : une fibrillation auriculaire instable, une bradycardie symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive instable, une ischémie myocardique active ou un stimulateur cardiaque à demeure ; preuve d'un bloc de branche gauche complet ; bloc auriculo-ventriculaire complet ; tout autre facteur de risque connu de torsade de pointes.
  • Participants recevant des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes dans les 7 jours précédant la réaffectation.
  • Les participants prenant des médicaments/thérapies concomitants interdits ou ne pouvant pas suivre les règles d'utilisation du traitement concomitant.
  • Extraction dentaire récente ou autre procédure dentaire invasive (dans les 3 mois précédant la visite 11), site d'extraction non cicatrisé ou infecté, ou maladie dentaire/parodontale importante pouvant prédisposer à la nécessité d'une extraction dentaire ou d'autres procédures dentaires invasives au cours de la suite de le procès.
  • Calcium sérique en dehors de la plage de référence du laboratoire central, malgré une supplémentation appropriée entre la visite 10 et la visite 11, sur la base des dernières données de sécurité du laboratoire central obtenues avant la visite 11. Deux tests de laboratoire répétés sont autorisés.
  • Carence en vitamine D avant la réaffectation de l'IMP, définie comme un taux de 25(OH)D inférieur à 30 ng/mL (75 nmol/L), d'après les dernières données de sécurité du laboratoire central obtenues avant la visite 11, c'est-à-dire l'incapacité à normaliser les niveaux de 25(OH)D à au moins 30 ng/mL (75 nmol/L) malgré une supplémentation appropriée entre la visite 10 et la visite 11. Deux tests de laboratoire répétés sont autorisés.
  • Aspartate aminotransférase élevée ou alanine aminotransférase supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale, sur la base des données du laboratoire central de sécurité obtenues lors de la visite 10, ou des preuves actuelles d'une maladie hépatique chronique. Un seul test de laboratoire répété est autorisé.
• Aucun autre critère d'arrêt de l'essai et/ou de l'IMP n'est rempli.