Werkzaamheid en veiligheid van intraveneus neridroninezuur bij complex regionaal pijnsyndroom (CRPS)

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming ondertekend.
• Mannelijke of vrouwelijke deelnemer minstens 18 jaar oud bij Bezoek 1.
• Een diagnose van CRPS volgens de klinische diagnostische criteria die worden aanbevolen door de International Association for the Study of Pain (IASP; "Budapest clinical criteria"), beoordeeld tijdens bezoek 1. Tekenen en symptomen van CRPS moeten van toepassing zijn op een aangedane ledemaat (arm of been). ) en moet asymmetrie vertonen ten opzichte van het contralaterale ledemaat. De CRPS-duur moet 2 jaar of korter zijn sinds het begin van de symptomen.
• Een baseline gemiddelde pijnintensiteitsscore van groter dan of gelijk aan 4 met behulp van een 11-punts numerieke beoordelingsschaal (NRS), verwijzend naar de CRPS-aangedane ledemaat (gemiddelde van pijn geregistreerd over 7 dagen). De baseline gemiddelde pijnintensiteitsscore wordt automatisch berekend door het elektronische dagboek, dat moet worden gecontroleerd voorafgaand aan toewijzing bij bezoek 2. Een deelnemer die niet heeft voldaan aan de gemiddelde baseline pijnintensiteitsvereisten (minstens 4 gemiddelde naleving van het elektronische dagboek kan opnieuw worden ingepland voor bezoek 2 (slechts 1 keer), met passende bijscholing om naleving van het gebruik van het elektronische dagboek te garanderen.
• In stabiele behandeling en nabehandeling voor CRPS gedurende minimaal 1 maand voorafgaand aan toewijzing aan behandeling (Bezoek 2). Deelnemers moeten mislukte pogingen hebben gehad met minimaal 2 beschikbare behandelingen voor CRPS, waarvan 1 een farmacologische behandeling moet zijn geweest.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (ß-HCG)-zwangerschapstest hebben bij bezoek 1 en moeten 2 vormen van medisch aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode met weinig falen tarief, gedefinieerd als minder dan 1% per jaar, en een tweede medisch aanvaardbare methode zoals het gebruik van condooms met zaaddodend middel door hun mannelijke partner. Een barrièremethode alleen is niet acceptabel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan bezoek 2 en voor de duur van het onderzoek. Mannelijke deelnemers moeten condoom en zaaddodend middel gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap en moeten ervoor zorgen dat de vrouwelijke seksuele partner ten minste 1 aanvullende anticonceptiemethode gebruikt met een laag faalpercentage zoals hierboven gedefinieerd, te beginnen met Bezoek 2 tot ten minste 4 weken na het laatste onderzoeksgeneesmiddel (IMP) infuus.
• Deelnemers moeten zinvol kunnen communiceren, kunnen differentiëren naar plaats en intensiteit van de pijn, en in staat zijn om de vragen in de vragenlijsten die in deze studie worden gebruikt te beantwoorden (hulp bij het invullen van de vragenlijsten kan worden verleend, indien vereist vanwege motorische of andere lichamelijke beperking).

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] minder dan 30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] creatininevergelijking [Levey et al. 2009] of een albumine/creatinine-ratio [ACR] in de urine van meer dan 150 mg/g), gebaseerd op gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium die zijn verkregen voorafgaand aan bezoek 2. Opmerking: een enkele herhaalde laboratoriumtest is toegestaan.
• Serumcalcium of -magnesium buiten het referentiebereik van het centrale laboratorium, gebaseerd op gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium die zijn verkregen voorafgaand aan Bezoek 2 (een enkele herhaalde laboratoriumtest is toegestaan); een voorgeschiedenis van hypocalciëmie of een stofwisselingsstoornis die naar verwachting het risico op hypocalciëmie verhoogt (bijv. hypoparathyreoïdie); verwachte behoefte aan een nieuw geneesmiddel waarvan bekend is dat het hypocalciëmie kan veroorzaken (bijv. aminoglycosiden, nieuwe behandeling met of dosisaanpassing van lisdiuretica) tijdens het onderzoek. Deelnemers aan een stabiele dosis lisdiuretica mogen behandeld worden met IMP zolang er geen dosisverhogingen van de diuretische medicatie worden verwacht en de calciumspiegels binnen het referentiebereik blijven.
• Vitamine D-deficiëntie, gedefinieerd als een 25(OH)D-spiegel van minder dan 30 ng/ml (75 nmol/L), gebaseerd op centrale veiligheidslaboratoriumgegevens verkregen voorafgaand aan bezoek 2 (maximaal 4 herhalingslaboratoriumtesten zijn toegestaan). Deelnemers met vitamine D-tekort moeten tijdens de inschrijvingsperiode passende suppletie krijgen. Een vitamine D-spiegel van ten minste 30 ng/mL (75 nmol/L) moet worden gedocumenteerd voorafgaand aan toewijzing aan IMP.
• Gecorrigeerd QT-interval (volgens de formule van Fridericia; QTcF) groter dan 470 ms (gemiddelde van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) verkregen bij bezoek 1) volgens de evaluatie van de centrale ECG-leesfaciliteit of QTcF groter dan 470 ms bij pre-dosis ECG bij bezoek 2 volgens naar het oordeel van de onderzoeker; serumkalium buiten het referentiebereik van het centrale laboratorium bij bezoek 1 (een enkele herhaalde laboratoriumtest is toegestaan); klinisch onstabiele hartziekte, waaronder: onstabiel atriumfibrilleren, symptomatische bradycardie, onstabiel congestief hartfalen, actieve myocardischemie of een interne pacemaker; bewijs van volledig linkerbundeltakblok; compleet atrioventriculair blok; voorgeschiedenis van het Long QT-syndroom of een familielid met deze aandoening; of enige geschiedenis van of andere bekende risicofactor voor torsade de pointes.
• Deelnemers die medicijnen krijgen met een bekend risico op torsades de pointes binnen 7 dagen voorafgaand aan de toewijzing. Deelnemers die selectieve serotonineheropnameremmer antidepressiva krijgen, komen in aanmerking als de QT-intervalwaarden niet voldoen aan de uitsluitingscriteria, de medicatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de toewijzing is gestart, de dosis stabiel is en de dosis naar verwachting stabiel zal blijven gedurende de proces.
• Elk eerder gebruik van een bisfosfonaat voor de behandeling van CRPS, elke eerdere toediening van een bisfosfonaat in het voorgaande jaar, de verwachte behoefte aan behandeling met een bisfosfonaat voor een andere aandoening zoals osteoporose tijdens het onderzoek, of toediening van denosumab (Prolia®) of andere omzetonderdrukkende middelen binnen 6 maanden voorafgaand aan Bezoek 1.
• Geschiedenis van een allergische of overgevoeligheidsreactie op neridroninezuur of ander bisfosfonaat, paracetamol of op vitamine D- of calciumsupplementen.
• Recente tandextractie of andere invasieve tandheelkundige ingreep (binnen 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1), niet-genezende of geïnfecteerde extractieplaats, of significante tand-/parodontitis die vatbaar kan zijn voor het trekken van tanden of andere invasieve tandheelkundige ingrepen tijdens de proef. Deelnemers met een onbepaalde, verdachte of onbetrouwbare tandheelkundige voorgeschiedenis, naar de mening van de onderzoeker, moeten voorafgaand aan de behandeling een tandheelkundig onderzoek ondergaan.
• Bewijs van aan een kunstgebit gerelateerd tandvleestrauma of een niet goed passend kunstgebit dat letsel veroorzaakt.
• Voorafgaande radiotherapie van het hoofd of de nek (binnen 1 jaar na bezoek 1).
• Geschiedenis van maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan bezoek 1, met uitzondering van basaalcelcarcinoom.
• Gebruik van zenuwblokkades, ketamine-infusies, intraveneuze immunoglobuline, acupunctuur, behandeling met elektromagnetische velden, of initiatie/implementatie van radiofrequente ablatie of andere sympathectomieprocedures, of perifere zenuwstimulatie binnen 6 weken voorafgaand aan bezoek 1.
• Bewijs van huidig ​​alcohol- of drugsmisbruik, of geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 2 jaar na Bezoek 1, gebaseerd op de geschiedenis van de deelnemer en lichamelijk onderzoek en volgens het oordeel van de onderzoeker.
• Elke andere ernstige medische aandoening, waaronder ernstige depressie, of enige andere ernstige stemmingsstoornis, die naar de mening van de onderzoeker de werkzaamheids- of veiligheidsbeoordelingen kan beïnvloeden of de veiligheid van de deelnemers tijdens deelname aan de studie in gevaar kan brengen.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Verhoogde aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase meer dan 2 maal de bovengrens van normaal, gebaseerd op gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium verkregen bij bezoek 1, of huidig ​​bewijs van chronische leverziekte. Veiligheidslaboratoriumtesten kunnen voorafgaand aan bezoek 2 worden herhaald, en deelnemers worden toegelaten tot het onderzoek als de resultaten van 2 opeenvolgende tests, met een tussenpoos van ten minste 3 dagen, kleiner zijn dan of gelijk zijn aan de 2-voudige bovengrens van normaal.
• Deelname aan een andere experimentele geneesmiddelenstudie binnen 3 maanden voorafgaand aan Bezoek 1, of een eerdere studie met neridroninezuur, met uitzondering van deelnemers die deelnamen aan studie KF7013-01 die een placebo kregen toegewezen en geen neridroninezuur kregen.
• Deelnemer is verwikkeld in rechtszaken met betrekking tot hun handicap door CRPS waarin geldelijk gewin of verlies (of andere compensatie) hun objectieve deelname aan de proef kan beïnvloeden.
• Deelnemers die gelijktijdig verboden medicijnen/therapieën gebruiken of de gebruiksregels van gelijktijdige behandelingen niet kunnen volgen.
• Deelnemers niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven.

Criteria om door te gaan in behandelperiode B

• Een waarde van ten minste 4 op de pijnintensiteitsvraag (vraag nummer 29, GLOBAL07) van het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®) (PROMIS-29-profiel) bij bezoek 11.

• Er wordt niet voldaan aan de volgende uitsluitingscriteria:

  • Bewijs van nierinsufficiëntie (eGFR minder dan 30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de CKD-EPI-creatininevergelijking uit 2009 [Levey et al. 2009] of een urinaire ACR van meer dan 150 mg/g), gebaseerd op gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium die voorafgaand aan bezoek 11 zijn verkregen. Een enkele herhalingslaboratoriumtest is toegestaan.
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTcF) langer dan 470 ms (gemiddelde van 3 ECG's verkregen bij bezoek 10) volgens de evaluatie van de centrale ECG-leesfaciliteit of QTcF groter dan 470 ms bij pre-dosis ECG bij bezoek 11 volgens het oordeel van de onderzoeker; serumkalium buiten het referentiebereik van het centrale laboratorium bij bezoek 10 (een enkele herhaalde laboratoriumtest is toegestaan); klinisch onstabiele hartziekte, waaronder: onstabiel atriumfibrilleren, symptomatische bradycardie, onstabiel congestief hartfalen, actieve myocardischemie of een interne pacemaker; bewijs van volledig linkerbundeltakblok; compleet atrioventriculair blok; elke andere bekende risicofactor voor torsade de pointes.
  • Deelnemers die medicijnen krijgen met een bekend risico op torsades de pointes binnen 7 dagen voorafgaand aan hertoewijzing.
  • Deelnemers die gelijktijdig verboden medicijnen/therapieën gebruiken of de gebruiksregels van gelijktijdige behandelingen niet kunnen volgen.
  • Recente tandextractie of andere invasieve tandheelkundige ingreep (binnen 3 maanden voorafgaand aan bezoek 11), niet-genezende of geïnfecteerde extractieplaats, of significante tand-/parodontitis die vatbaar kan zijn voor het trekken van tanden of andere invasieve tandheelkundige procedures tijdens het verdere verloop van de behandeling. de rechtszaak.
  • Serumcalcium buiten het referentiebereik van het centrale laboratorium, ondanks passende suppletie tussen bezoek 10 en bezoek 11, op basis van de laatste gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium die vóór bezoek 11 zijn verkregen. Twee herhaalde laboratoriumtesten zijn toegestaan.
  • Vitamine D-deficiëntie voorafgaand aan IMP-hertoewijzing, gedefinieerd als een 25(OH)D-niveau van minder dan 30 ng/ml (75 nmol/L), gebaseerd op de laatste gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium verkregen vóór bezoek 11, d.w.z. onvermogen om normaliseer de 25(OH)D-waarden tot ten minste 30 ng/ml (75 nmol/L) ondanks de juiste suppletie tussen bezoek 10 en bezoek 11. Twee herhaalde laboratoriumtesten zijn toegestaan.
  • Verhoogde aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase meer dan 2 maal de bovengrens van normaal, gebaseerd op gegevens van het centrale veiligheidslaboratorium verkregen bij bezoek 10, of huidig ​​bewijs van chronische leverziekte. Een enkele herhalingslaboratoriumtest is toegestaan.
• Aan geen enkel ander criterium voor stopzetting van de studie en/of IMP wordt voldaan.