Efficacia e sicurezza dell'acido neridronico per via endovenosa nella sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato.
• Partecipante maschio o femmina di almeno 18 anni alla Visita 1.
• Una diagnosi di CRPS secondo i criteri diagnostici clinici raccomandati dall'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP; "Criteri clinici di Budapest"), valutata alla Visita 1. Segni e sintomi di CRPS devono riguardare un arto interessato (braccio o gamba ) e deve dimostrare asimmetria rispetto all'arto controlaterale. La durata della CRPS deve essere di 2 anni o meno dall'insorgenza dei sintomi.
• Un punteggio di intensità media del dolore al basale maggiore o uguale a 4 utilizzando una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS), riferita all'arto affetto da CRPS (media del dolore registrata nell'arco di 7 giorni). Il punteggio medio dell'intensità del dolore al basale verrà calcolato automaticamente dal diario elettronico, che deve essere verificato prima dell'assegnazione alla Visita 2. Un partecipante che non ha soddisfatto i requisiti di intensità del dolore al basale medio (almeno 4 valutazioni medie dell'intensità del dolore) a causa della mancanza di il rispetto del diario elettronico può essere riprogrammato per la Visita 2 (1 sola volta), con un'adeguata formazione per garantire il rispetto dell'uso del diario elettronico.
• In trattamento stabile e terapia di follow-up per CRPS per almeno 1 mese prima dell'assegnazione al trattamento (Visita 2). I partecipanti devono aver fallito tentativi con almeno 2 trattamenti disponibili per CRPS, 1 dei quali deve essere stato un trattamento farmacologico.
• Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza per la beta-gonadotropina corionica umana (ß-HCG) nelle urine alla Visita 1 e devono utilizzare 2 forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico, incluso almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace con un basso fallimento tasso, definito come inferiore all'1% all'anno, e un secondo metodo accettabile dal punto di vista medico come l'uso di preservativi con spermicida da parte del partner maschile. Un metodo di barriera da solo non è accettabile. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima della Visita 2 e per tutta la durata della prova. I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare il preservativo e lo spermicida durante il rapporto e devono assicurarsi che la partner sessuale femminile utilizzi almeno 1 metodo contraccettivo aggiuntivo con un basso tasso di fallimento definito come sopra, a partire dalla Visita 2 fino ad almeno 4 settimane dopo l'ultimo medicinale sperimentale (IMP) infusione.
• I partecipanti devono essere in grado di comunicare in modo significativo, essere in grado di differenziare per quanto riguarda la posizione e l'intensità del dolore ed essere in grado di rispondere alle domande nei questionari utilizzati in questo studio (può essere fornita assistenza nella compilazione dei questionari, se necessario a causa motoria o altra menomazione fisica).

Criteri di esclusione:

• Evidenza di insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] del 2009 [Levey et al. 2009] o un rapporto albumina/creatinina urinaria [ACR] superiore a 150 mg/g), sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della visita 2. Nota: è consentito un singolo test di laboratorio ripetuto.
• Calcio o magnesio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale, sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 2 (è consentito un singolo test di laboratorio ripetuto); una storia di ipocalcemia o di un disturbo metabolico che si prevede possa aumentare il rischio di ipocalcemia (ad es. ipoparatiroidismo); necessità prevista di qualsiasi nuovo farmaco con potenziale noto di causare ipocalcemia (ad es. aminoglicosidi, nuovo trattamento con o aggiustamento della dose di diuretici dell'ansa) durante lo studio. I partecipanti con una dose stabile di diuretici dell'ansa possono ricevere un trattamento con IMP a condizione che non siano previsti aumenti del dosaggio del farmaco diuretico e che i livelli di calcio siano nell'intervallo di riferimento.
• Carenza di vitamina D, definita come un livello di 25(OH)D inferiore a 30 ng/mL (75 nmol/L), sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 2 (sono consentiti fino a 4 test di laboratorio ripetuti). I partecipanti con carenza di vitamina D dovrebbero ricevere un'integrazione adeguata durante il periodo di iscrizione. Un livello di vitamina D di almeno 30 ng/mL (75 nmol/L) deve essere documentato prima dell'assegnazione all'IMP.
• Intervallo QT corretto (secondo la formula di Fridericia; QTcF) maggiore di 470 ms (media di 3 elettrocardiogrammi (ECG) ottenuti alla Visita 1) secondo la valutazione del centro di lettura dell'ECG o QTcF maggiore di 470 ms all'ECG pre-dose alla Visita 2 secondo al giudizio dell'investigatore; potassio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale alla Visita 1 (è consentito un singolo test di laboratorio ripetuto); malattia cardiaca clinicamente instabile, tra cui: fibrillazione atriale instabile, bradicardia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia instabile, ischemia miocardica attiva o pacemaker a permanenza; evidenza di blocco di branca sinistro completo; blocco atrioventricolare completo; storia di sindrome del QT lungo o un parente con questa condizione; o qualsiasi storia o altro fattore di rischio noto per torsione di punta.
• - Partecipanti che ricevono farmaci con un rischio noto di torsioni di punta entro 7 giorni prima dell'assegnazione. I partecipanti che ricevono antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono idonei se i valori dell'intervallo QT non soddisfano i criteri di esclusione, il trattamento è stato iniziato almeno 1 mese prima dell'assegnazione, la dose è stabile e si prevede che la dose rimanga stabile per tutto il prova.
• Qualsiasi uso precedente di un bifosfonato per il trattamento della CRPS, qualsiasi precedente somministrazione di un bifosfonato nell'anno precedente, necessità anticipata di trattamento con un bifosfonato per un'altra condizione come l'osteoporosi durante lo studio, o somministrazione di denosumab (Prolia®) o altro trattamento osseo farmaci che sopprimono il turnover nei 6 mesi precedenti la Visita 1.
• Storia di qualsiasi reazione allergica o di ipersensibilità all'acido neridronico o ad altri bisfosfonati, paracetamolo o integratori di vitamina D o calcio.
• Estrazione dentale recente o altra procedura dentale invasiva (entro 3 mesi prima della Visita 1), sito di estrazione non cicatrizzato o infetto o malattia dentale/parodontale significativa che può predisporre alla necessità di estrazione del dente o altre procedure dentali invasive durante il processo. I partecipanti con anamnesi dentale indeterminata, sospetta o inaffidabile, a parere dell'investigatore, devono sottoporsi a una visita odontoiatrica prima di ricevere il trattamento.
• Evidenza di trauma gengivale correlato alla protesi o protesi che si adattano in modo errato causando lesioni.
• - Precedente radioterapia della testa o del collo (entro 1 anno dalla visita 1).
• Storia di malignità entro 2 anni prima della Visita 1, ad eccezione del carcinoma basocellulare.
• Uso di blocchi nervosi, infusioni di ketamina, immunoglobuline per via endovenosa, agopuntura, trattamento con campi elettromagnetici o inizio/implementazione di ablazione con radiofrequenza o altre procedure di simpaticectomia o stimolazione dei nervi periferici nelle 6 settimane precedenti la Visita 1.
• Evidenza dell'attuale abuso di alcol o droghe o storia di abuso di alcol o droghe entro 2 anni dalla visita 1, sulla base della storia del partecipante e dell'esame fisico e secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Qualsiasi altra condizione medica grave, inclusa la depressione grave o qualsiasi altro grave disturbo dell'umore, che secondo l'opinione dello sperimentatore può influenzare l'efficacia o le valutazioni di sicurezza o può compromettere la sicurezza dei partecipanti durante la partecipazione allo studio.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi elevata superiore a 2 volte il limite superiore della norma, sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti alla Visita 1 o evidenza attuale di malattia epatica cronica. I test di laboratorio sulla sicurezza possono essere ripetuti prima della Visita 2 e i partecipanti saranno ammessi allo studio se i risultati di 2 test consecutivi, a distanza di almeno 3 giorni l'uno dall'altro, sono inferiori o uguali a 2 volte il limite superiore del normale.
• - Partecipazione a un'altra sperimentazione farmacologica sperimentale entro 3 mesi prima della Visita 1 o qualsiasi precedente sperimentazione che coinvolgesse acido neridronico, ad eccezione dei partecipanti che partecipano allo studio KF7013-01 che sono stati assegnati al placebo e non hanno ricevuto acido neridronico.
• Il partecipante è impegnato in un contenzioso relativo alla sua disabilità da CRPS in cui il guadagno o la perdita monetaria (o altra compensazione) può influire sulla sua partecipazione obiettiva al processo.
• Partecipanti che assumono farmaci/terapie concomitanti vietati o che non sono in grado di seguire le regole di utilizzo del trattamento concomitante.
• Partecipanti incapaci di dare il consenso informato.

Criteri per continuare nel Periodo di trattamento B

• Un valore di almeno 4 alla domanda sull'intensità del dolore (domanda numero 29, GLOBAL07) del sistema informativo di misurazione degli esiti riportati dal paziente (PROMIS®) (profilo PROMIS-29) alla visita 11.

• Non sono soddisfatti i seguenti criteri di esclusione:

  • Evidenza di insufficienza renale (eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione della creatinina CKD-EPI del 2009 [Levey et al. 2009] o un ACR urinario superiore a 150 mg/g), sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 11. È consentita una sola ripetizione del test di laboratorio.
  • Intervallo QT corretto (QTcF) superiore a 470 ms (media di 3 ECG ottenuti alla Visita 10) in base alla valutazione della struttura di lettura dell'ECG centrale o QTcF superiore a 470 ms all'ECG pre-dose alla Visita 11 secondo il giudizio dello sperimentatore; potassio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale alla Visita 10 (è consentito un singolo test di laboratorio ripetuto); malattia cardiaca clinicamente instabile, tra cui: fibrillazione atriale instabile, bradicardia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia instabile, ischemia miocardica attiva o pacemaker a permanenza; evidenza di blocco di branca sinistro completo; blocco atrioventricolare completo; qualsiasi altro fattore di rischio noto per la torsione di punta.
  • - Partecipanti che ricevono farmaci con un rischio noto di torsioni di punta entro 7 giorni prima della riassegnazione.
  • Partecipanti che assumono farmaci/terapie concomitanti vietati o che non sono in grado di seguire le regole di utilizzo del trattamento concomitante.
  • Estrazione dentale recente o altra procedura dentale invasiva (entro 3 mesi prima della Visita 11), sito di estrazione non cicatrizzato o infetto o malattia dentale/parodontale significativa che può predisporre alla necessità di estrazione del dente o altre procedure dentali invasive durante l'ulteriore corso di il processo.
  • Calcio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale, nonostante un'adeguata integrazione tra la visita 10 e la visita 11, sulla base degli ultimi dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della visita 11. Sono consentiti due test di laboratorio ripetuti.
  • Carenza di vitamina D prima della riallocazione dell'IMP, definita come un livello di 25(OH)D inferiore a 30 ng/mL (75 nmol/L), sulla base degli ultimi dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 11, ovvero incapacità di normalizzare i livelli di 25(OH)D ad almeno 30 ng/mL (75 nmol/L) nonostante un'adeguata integrazione tra la Visita 10 e la Visita 11. Sono consentiti due test di laboratorio ripetuti.
  • Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi elevata superiore a 2 volte il limite superiore della norma, sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti alla Visita 10 o evidenza attuale di malattia epatica cronica. È consentita una sola ripetizione del test di laboratorio.
• Nessun altro criterio per l'interruzione della sperimentazione e/o dell'IMP è soddisfatto.