Effekt och säkerhet av intravenös neridronsyra vid komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS)

Inklusionskriterier:

• Informerat samtycke undertecknat.
• Manlig eller kvinnlig deltagare minst 18 år vid besök 1.
• En diagnos av CRPS enligt de kliniska diagnostiska kriterierna som rekommenderas av International Association for the Study of Pain (IASP; "Budapest clinical criteria"), bedömd vid besök 1. Tecken och symtom på CRPS måste gälla en påverkad lem (arm eller ben) ) och måste visa asymmetri med avseende på den kontralaterala extremiteten. CRPS-varaktigheten måste vara 2 år eller mindre sedan symtomdebut.
• Ett baslinjemedelvärde för smärtintensitet som är större än eller lika med 4 med en 11-punkts numerisk betygsskala (NRS), som refererar till den CRPS-påverkade extremiteten (genomsnitt av smärta registrerat under 7 dagar). Baslinjens genomsnittliga smärtintensitetspoäng kommer att beräknas automatiskt av den elektroniska dagboken, som måste kontrolleras före tilldelning vid besök 2. En deltagare som inte har uppfyllt genomsnittliga baslinjekrav för smärtintensitet (minst 4 genomsnittliga smärtintensitetsvärden) på grund av brist på överensstämmelse med den elektroniska dagboken kan schemaläggas för besök 2 (endast en gång), med lämplig omutbildning för att säkerställa efterlevnad av användningen av den elektroniska dagboken.
• I stabil behandling och uppföljningsterapi för CRPS i minst 1 månad innan tilldelning till behandling (besök 2). Deltagarna måste ha misslyckade försök med minst 2 tillgängliga behandlingar för CRPS, varav 1 måste ha varit en farmakologisk behandling.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt beta-humant koriongonadotropin (ß-HCG) graviditetstest i urin vid besök 1 och måste använda 2 former av medicinskt godtagbara preventivmedel, inklusive minst 1 mycket effektiv preventivmetod med låg misslyckande frekvens, definierad som mindre än 1 % per år, och en andra medicinskt acceptabel metod, såsom användning av kondomer med spermiedödande medel av sin manliga partner. Enbart en barriärmetod är inte acceptabel. Mycket effektiva preventivmetoder måste användas i minst 1 månad före besök 2 och under hela försöket. Manliga deltagare måste använda kondom och spermiedödande medel under samlag och måste se till att den kvinnliga sexpartnern använder minst 1 ytterligare preventivmetod med låg misslyckandefrekvens enligt ovan, med början med besök 2 fram till minst 4 veckor efter det sista undersökningsläkemedlet (IMP) infusion.
• Deltagarna måste kunna kommunicera meningsfullt, kunna särskilja med avseende på lokalisering och intensitet av smärtan samt kunna svara på frågorna i frågeformulären som används i detta försök (hjälp med att fylla i frågeformulären kan ges, om det behövs p.g.a. motorisk eller annan fysisk funktionsnedsättning).

Exklusions kriterier:

• Bevis på nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] mindre än 30 ml/min/1,73 m2 med användning av 2009 års Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] kreatininekvation [Levey et al. 2009] eller ett förhållande mellan albumin och kreatinin i urinen [ACR] som är större än 150 mg/g), baserat på data från centrala säkerhetslaboratorier som erhållits före besök 2. Obs: ett enda upprepat laboratorietest är tillåtet.
• Serumkalcium eller magnesium utanför det centrala laboratoriets referensintervall, baserat på centrala säkerhetslaboratoriedata erhållna före besök 2 (ett enda upprepat laboratorietest är tillåtet); en historia av hypokalcemi eller en metabolisk störning som förväntas öka risken för hypokalcemi (t.ex. hypoparatyreos); förväntat behov av något nytt läkemedel med känd potential att orsaka hypokalcemi (t.ex. aminoglykosider, ny behandling med eller dosjustering av loopdiuretika) under prövningen. Deltagare som får en stabil dos av loop-diuretika kan få behandling med IMP så länge som inga dosökningar av den diuretiska medicinen förväntas och kalciumnivåerna ligger inom referensintervallet.
• Vitamin D-brist, definierad som en 25(OH)D-nivå mindre än 30 ng/ml (75 nmol/L), baserat på centrala säkerhetslaboratoriedata erhållna före besök 2 (upp till 4 upprepade laboratorietester är tillåtna). Deltagare med D-vitaminbrist bör få lämpligt tillskott under anmälningsperioden. En vitamin D-nivå på minst 30 ng/ml (75 nmol/L) måste dokumenteras innan tilldelning till IMP.
• Korrigerat QT-intervall (enligt Fridericias formel; QTcF) större än 470 ms (genomsnitt av 3 elektrokardiogram (EKG) erhållna vid besök 1) enligt utvärdering av central EKG-avläsning eller QTcF större än 470 ms vid före-dos EKG vid besök 2 efter utredarens bedömning; serumkalium utanför det centrala laboratoriets referensintervall vid besök 1 (ett enda upprepat laboratorietest är tillåtet); kliniskt instabil hjärtsjukdom, inklusive: instabilt förmaksflimmer, symptomatisk bradykardi, instabil kongestiv hjärtsvikt, aktiv myokardischemi eller en pacemaker; bevis på komplett vänster grenblock; fullständig atrioventrikulär blockering; historia av långt QT-syndrom eller en släkting med detta tillstånd; eller någon historia av eller annan känd riskfaktor för torsade de pointes.
• Deltagare som får mediciner med känd risk för torsades de pointes inom 7 dagar före tilldelning. Deltagare som får selektiva serotoninåterupptagshämmande antidepressiva läkemedel är berättigade om QT-intervallvärdena inte uppfyller uteslutningskriterierna, medicineringen påbörjades minst 1 månad före tilldelningen, dosen är stabil och dosen förväntas förbli stabil under hela behandlingen. rättegång.
• All tidigare användning av ett bisfosfonat för behandling av CRPS, all tidigare administrering av ett bisfosfonat under föregående år, förväntat behov av behandling med ett bisfosfonat för ett annat tillstånd såsom osteoporos under försöket, eller administrering av denosumab (Prolia®) eller annat ben omsättningsdämpande läkemedel inom 6 månader före besök 1.
• Historik med någon allergisk eller överkänslighetsreaktion mot neridronsyra eller andra bisfosfonater, paracetamol eller mot D-vitamin eller kalciumtillskott.
• Nyligen genomförd tandutdragning eller annan invasiv tandprocedur (inom 3 månader före besök 1), oläkt eller infekterad extraktionsplats eller betydande tand-/periodontalsjukdom som kan predisponera för behov av tandutdragning eller andra invasiva tandingrepp under försöket. Deltagare med obestämd, misstänkt eller opålitlig tandhistoria måste enligt utredarens uppfattning genomgå en tandundersökning innan de får behandling.
• Bevis på tandprotesrelaterat trauma eller felaktigt passande proteser som orsakar skada.
• Tidigare strålbehandling av huvud eller nacke (inom 1 år efter besök 1).
• Historik av malignitet inom 2 år före besök 1, med undantag för basalcellscancer.
• Användning av nervblockader, ketamininfusioner, intravenöst immunglobulin, akupunktur, behandling med elektromagnetiska fält, eller initiering/implementering av radiofrekvensablation eller andra sympatektomiprocedurer, eller perifer nervstimulering inom 6 veckor före besök 1.
• Bevis på aktuellt alkohol- eller drogmissbruk, eller historia av alkohol- eller drogmissbruk inom 2 år efter besök 1, baserat på deltagarnas historia och fysisk undersökning och enligt utredarens bedömning.
• Alla andra allvarliga medicinska tillstånd, inklusive svår depression, eller någon annan allvarlig humörstörning, som enligt utredarens åsikt kan påverka effekt- eller säkerhetsbedömningar eller kan äventyra deltagarnas säkerhet under deltagande i försöket.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Förhöjt aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas som är större än 2 gånger den övre normalgränsen, baserat på centrala säkerhetslaboratoriedata erhållna vid besök 1, eller aktuella tecken på kronisk leversjukdom. Säkerhetslaboratorietester kan upprepas före besök 2, och deltagare kommer att tillåtas i försöket om resultaten av två på varandra följande tester, med minst 3 dagars mellanrum, är mindre än eller lika med den 2-faldiga övre normalgränsen.
• Deltagande i en annan läkemedelsprövning inom 3 månader före besök 1, eller någon tidigare prövning som involverar neridronsyra, med undantag för deltagare som deltog i studie KF7013-01 som tilldelades placebo och inte fick neridronsyra.
• Deltagare är engagerad i rättstvister relaterade till deras funktionshinder från CRPS där ekonomisk vinst eller förlust (eller annan kompensation) kan påverka deras objektiva deltagande i rättegången.
• Deltagare som tar förbjudna samtidiga mediciner/terapier eller inte kan följa reglerna för användning av samtidig behandling.
• Deltagare som inte kan ge informerat samtycke.

Kriterier för att fortsätta in i behandlingsperiod B

• Ett värde på minst 4 på smärtintensitetsfrågan (fråga nummer 29, GLOBAL07) i Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS®) (PROMIS-29-profil) vid besök 11.

• Följande uteslutningskriterier är inte uppfyllda:

  • Bevis på nedsatt njurfunktion (eGFR mindre än 30 ml/min/1,73 m2 med 2009 års CKD-EPI kreatininekvation [Levey et al. 2009] eller en urin-ACR större än 150 mg/g), baserat på centrala säkerhetslaboratoriedata erhållna före besök 11. Ett enda upprepat laboratorietest är tillåtet.
  • Korrigerat QT-intervall (QTcF) större än 470 ms (genomsnitt av 3 EKG erhållna vid besök 10) enligt utvärderingen av den centrala EKG-avläsningsanläggningen eller QTcF större än 470 ms vid före-dos EKG vid besök 11 enligt utredarens bedömning; serumkalium utanför det centrala laboratoriets referensintervall vid besök 10 (ett enda upprepat laboratorietest är tillåtet); kliniskt instabil hjärtsjukdom, inklusive: instabilt förmaksflimmer, symptomatisk bradykardi, instabil kongestiv hjärtsvikt, aktiv myokardischemi eller en pacemaker; bevis på komplett vänster grenblock; fullständig atrioventrikulär blockering; någon annan känd riskfaktor för torsade de pointes.
  • Deltagare som får mediciner med en känd risk för torsades de pointes inom 7 dagar före omallokering.
  • Deltagare som tar förbjudna samtidiga mediciner/terapier eller inte kan följa reglerna för användning av samtidig behandling.
  • Nyligen genomförd tandutdragning eller annan invasiv tandprocedur (inom 3 månader före besök 11), oläkt eller infekterad extraktionsplats eller betydande tand-/periodontal sjukdom som kan predisponera för behov av tandextraktion eller andra invasiva tandingrepp under det fortsatta förloppet av försöket.
  • Serumkalcium utanför det centrala laboratoriets referensintervall, trots lämpligt tillskott mellan besök 10 och besök 11, baserat på de senaste centrala säkerhetslaboratoriedata som erhållits före besök 11. Två upprepade laboratorietester är tillåtna.
  • Vitamin D-brist före IMP omallokering, definierad som en 25(OH)D-nivå mindre än 30 ng/ml (75 nmol/L), baserat på de senaste centrala säkerhetslaboratoriedata som erhölls före besök 11, dvs. oförmåga att normalisera 25(OH)D-nivåerna till minst 30 ng/ml (75 nmol/L) trots lämpligt tillskott mellan besök 10 och besök 11. Två upprepade laboratorietester är tillåtna.
  • Förhöjt aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas som är större än 2 gånger den övre normalgränsen, baserat på centrala säkerhetslaboratoriedata erhållna vid besök 10, eller aktuella tecken på kronisk leversjukdom. Ett enda upprepat laboratorietest är tillåtet.
• Inget annat kriterium för att testa och/eller avbryta IMP är uppfyllt.