Étude des cellules CAR-20/19-T chez des patients atteints de lymphocytes B réfractaires en rechute

Critère d'intégration

1. Diagnostic de lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B ou de leucémie lymphoïde chronique (LLC)/leucémie à petits lymphocytes (SLL) : les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans avec une maladie réfractaire en rechute et aucune option curative disponible répondant aux critères cliniques pour initier traitement.
2. Les patients atteints d'un LNH à cellules B ou d'une LLC/SLL doivent avoir une maladie CD19 ou CD20 positive lors de la dernière biopsie effectuée (une biopsie répétée n'est pas obligatoire pour cette étude, sauf comme indiqué ci-dessous). Un minimum de 5 % de positivité CD19 ou CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux sur une biopsie antérieure ou répétée est requis.
3. Numération absolue des lymphocytes T CD3+ ≥50/mm^3.
4. IRM cérébrale et ponction lombaire avec analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) par cytologie et cytométrie en flux sans signe d'atteinte du système nerveux central (SNC) uniquement chez les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC.

5. La maladie mesurable doit avoir été documentée dans les 4 semaines suivant le moment du consentement défini comme suit par sous-type spécifique de la maladie :

   1. LNH à cellules B : maladie active définie comme des lésions ganglionnaires supérieures à 20 mm dans le grand axe ou des lésions extraganglionnaires > 10 mm dans le grand et le petit axe ou une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie.
   2. LLC/SLL : maladie active par imagerie de la moelle osseuse, cytométrie en flux périphérique ou tomodensitométrie et/ou tomographie par émission de positrons (TEP) avec atteinte ganglionnaire.

6. Les patients doivent avoir échoué à au moins deux lignes d'un traitement standard et répondre aux critères spécifiques à la maladie détaillés ci-dessous :

   1. LLC/SLL : maladie mesurable telle que définie ci-dessus qui a rechuté après au moins une ligne de chimio-immunothérapie et a progressé ou est intolérante à l'ibrutinib en monothérapie.

   2. LNH CD19 ou CD20 positif à cellules B limité aux histologies suivantes : Lymphome folliculaire avancé de stade III ou IV, lymphome diffus à grandes cellules B et sous-types associés (par ex. lymphome à cellules B agressif, lymphome à cellules T/riche en histocytes, lymphome à cellules B médiastinal primitif, lymphome à grandes cellules B diffus positif pour le virus d'Epstein Barr, lymphome transformé tel qu'un lymphome folliculaire ou de la zone marginale transformé et transformation de Richter) et lymphome à cellules du manteau. Les critères spécifiques comprennent :

      • Les patients doivent avoir une maladie active et mesurable après deux lignes de chimiothérapie cytotoxique dont une doit contenir de l'anthracycline.
      • Doit avoir reçu du Rituximab ou un autre anticorps CD20 et au moins deux schémas de chimiothérapie appropriés à leur maladie.
      • Échec de la greffe autologue ou inéligibilité à recevoir une greffe autologue
7. Score de performance de Karnofsky ≥70. Voir l'annexe A pour les échelles.
8. Évaluation neurologique de base normale : Score de l'examen du mini-état mental 24-30.
9. Fonction hépatique adéquate, définie par l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) < 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique et phosphatase alcaline <5 x LSN, ou considérées comme non cliniquement significatives selon la discrétion des IP cliniques (par ex. Gilbert ou hyperbilirubinémie indirecte) ou ressenti comme étant dû à une maladie sous-jacente.
10. Fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine > 60 ml/min
11. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
12. Accepter de pratiquer le contrôle des naissances pendant l'étude.
13. Fonction cardiaque adéquate comme indiqué par la classification I ou II de la New York Heart Association (NYHA) ET fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 35 % (par échocardiogramme ou MUGA) et fonction pulmonaire adéquate comme indiqué par la saturation en oxygène de l'air ambiant ≥ 92 %.
14. Survie attendue > 12 semaines.
15. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer à l'entrée dans l'étude et à nouveau dans les 48 heures précédant la chimiothérapie lymphodéplétive.
16. Les patients ayant déjà reçu un traitement par le blinatumomab doivent répéter le traitement par biopsie après le traitement par le blinatumomab qui démontre une maladie CD19 ou CD20 positive.
17. Répondre aux critères concernant la fertilité et la contraception.
18. L'accès au cathéter central sera nécessaire pour la perfusion de cellules CAR-20/19-T.

Critère d'exclusion

1. Gonadotrophine chorionique bêta-humaine positive chez les femmes en âge de procréer.
2. Patients présentant une allergie systémique connue aux produits bovins ou murins.
3. Sérologie positive antérieure connue pour les anticorps humains anti-souris (HAMA).
4. Infection active confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C.
5. Antécédents de maladie auto-immune importante OU phénomène auto-immun actif non contrôlé : tel que le lupus érythémateux disséminé, la glomérulonéphrite de Wegner, l'anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombocytopénique idiopathique (AIHA, ITP) nécessitant une corticothérapie définie comme > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour.
6. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5.0 du CTCAE de tout traitement antérieur, sauf si cela semble être dû à une maladie sous-jacente.
7. Utilisation simultanée d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement. Minimum de ≥ 4 semaines requises à partir de l'administration de tout autre agent expérimental sur d'autres essais cliniques avant l'inscription à ce protocole CAR-T.
8. Refus de participer au protocole de suivi à long terme.

9. Patients présentant une atteinte active du SNC par malignité à l'IRM ou par ponction lombaire.

   un. Les patients atteints d'une maladie antérieure du SNC qui a été traitée efficacement seront éligibles à condition que le traitement ait été > 4 semaines avant l'inscription et qu'une rémission ait été documentée dans les 8 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T par analyse IRM du cerveau et du LCR.

10. Les anciens receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHCT) sont exclus s'ils sont < 100 jours après la greffe, présentent des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade ou sont actuellement sous immunosuppression.

11. Thérapie cellulaire CAR-T antérieure dirigée contre CD19 ou CD20 dans les 100 jours suivant la perfusion de cellules CAR-20/19-T prévue (n'inclut pas le réenrôlement)

    un. Les patients ayant déjà reçu un traitement CAR-T contre le CD19 ou le CD20 doivent subir une nouvelle biopsie confirmant un minimum de 5 % de positivité du CD19 ou du CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux.

12. Traitement par anticorps anti-CD20 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.
13. Traitement par anticorps anti-CD19 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.
14. Chimiothérapie cytotoxique autre que la lymphodéplétion dans les 14 jours suivant la perfusion de cellules CAR-T.
15. Traitement de chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours ou traitement stéroïdien (autre que les stéroïdes à dose de remplacement) dans les 7 jours précédant le prélèvement par aphérèse des cellules CAR-T.
16. Les patients après une greffe d'organe solide qui développent des lymphomes ou des leucémies de haut grade.
17. Tumeur maligne active concomitante autre que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau.

Critères spéciaux concernant la fertilité et la contraception

Sujets féminins en âge de procréer (femmes qui ont atteint leurs premières règles ou femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents, ou qui n'ont pas subi de procédure de stérilisation [hystérectomie ou traitement bilatéral) ovariectomie]) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans le cadre des critères d'éligibilité et à nouveau dans les 48 heures suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.

En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur inscription, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, en cas de participation à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

Le contrôle des naissances acceptable comprend une combinaison de deux des méthodes suivantes :

• Préservatifs* (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide.
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Contraception hormonale Les sujets qui ne sont pas en âge de procréer (femmes préménopausées ou post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ou ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes, une salpingectomie et/ou une ovariectomie bilatérale ou des hommes ayant une azoospermie documentée) sont éligible sans nécessiter l'utilisation d'une contraception.