Traitement du déficit en TK2 avec la thymidine et la désoxycytidine
19 janvier 2024 mis à jour par: Michio Hirano, MD, Columbia University
Traitement à la désoxythymidine et à la désoxycytidine du déficit en thymidine kinase 2 (TK2)
Les patients atteints du syndrome confirmé de déplétion de l'ADN mitochondrial 2 (déficit en thymidine kinase 2 [TK2]) ont des niveaux réduits de nucléotides (désoxythymidine monophosphate et désoxycytidine monophosphate) pour la synthèse de l'ADN mitochondrial.
Il en résulte un syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial (c'est-à-dire moins d'ADN mitochondrial fonctionnel).
Les patients présentant un déficit confirmé en TK2 seront traités avec de la désoxythymidine (dThd) et de la désoxycytidine (dCyt), qui sont des précurseurs de nucléotides, dans l'espoir que les cellules pourraient produire de l'ADN mitochondrial supplémentaire.
Cela peut à son tour aider à réduire les symptômes cliniques.
Aperçu de l'étude
Statut
Actif, ne recrute pas
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les mitochondries sont responsables de la production d'énergie cellulaire. Les mitochondries contiennent de l'ADN qui est le système de codage ("recette") pour fabriquer les protéines qui permettent aux mitochondries de fonctionner. Quantité réduite d'ADN mitochondrial, causée par des mutations génétiques dans certains gènes, syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial. Cela peut entraîner des symptômes; tels que la fatigue, la faiblesse et les déficiences de divers systèmes corporels. Le déficit en TK2 est considéré comme un syndrome de déplétion mitochondriale. Les patients présentant un déficit en TK2 présentent une faiblesse et des difficultés à marcher. Ils ont également des niveaux appauvris de produits chimiques (désoxythymidine phosphorylée et désoxycytidine) utilisés pour fabriquer l'ADN mitochondrial. Sur la base d'études antérieures avec un composé similaire, les patients ont signalé plus d'énergie et de meilleures capacités motrices.
Les patients éligibles incluent ceux qui présentent des mutations génétiques dans le gène TK2 qui sont prêts à assister à plusieurs visites ambulatoires et à subir des tests de motricité, un examen neurologique par un médecin et des échantillons de sang.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
23
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Irving Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic génétiquement confirmé du déficit en TK2
- Considéré par le chercheur principal comme symptomatique d'un déficit en TK2
- Maladie monogénique ; absence de maladie polygénique
- Hématocrite dans la plage normale pour le groupe d'âge
- Patient ou tuteur du patient capable de consentir et de se conformer aux exigences du protocole
- Présence d'un soignant pour assurer la conformité à l'étude (si nécessaire)
- Abstention d'utilisation de tous les compléments alimentaires sous forme de pilules et de médicaments non prescrits (sauf autorisation de l'investigateur)
- Abstention de l'utilisation d'autres médicaments expérimentaux ou d'autres médicaments selon l'investigateur de l'étude
Critère d'exclusion:
- Antécédents cliniques de saignement ou temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partiel (PTT) anormal
- Insuffisance hépatique avec des tests de la fonction hépatique (LFT) supérieurs à deux fois la normale
- Insuffisance rénale nécessitant une dialyse
- Toute autre erreur innée concomitante du métabolisme
- Syndrome d'hypoperfusion sévère des organes cibles secondaire à une insuffisance cardiaque entraînant une acidose lactique
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thymidine et désoxycytidine en ouvert
Tous les patients recevront de la thymidine et de la désoxycytidine en ouvert
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Précurseurs de nucléotides d'ADN mitochondrial.
Augmentation de la dose : 130 mg/kg/jour x 14 jours, 260 mg/kg/jour x 14 jours et 400 mg/kg/jour selon la tolérance.
Les composés sont pris par voie orale et divisés en 3 doses quotidiennes.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Alanine aminotransférase
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Nombre de participants présentant un taux sérique d'alanine aminotransférase (ALT) élevé lié au traitement par rapport à la limite supérieure de la normale (exprimée sous forme de ratios) de grade 3 ou supérieur, tel que défini par CTCAE 4.03.
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Jusqu'à 60 mois
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Aspartate aminotransférase
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Nombre de participants présentant un taux sérique d'aspartate aminotransférase (AST) élevé lié au traitement par rapport à la limite supérieure de la normale (exprimée sous forme de ratios) de grade 3 ou supérieur, tel que défini par CTCAE 4.03.
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Jusqu'à 60 mois
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Gamma-glutamyltransférase
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Nombre de participants présentant un taux sérique élevé de gamma-glutamyltransférase (GGT) lié au traitement par rapport à la limite supérieure de la normale (exprimée en ratios) de grade 3 ou supérieur, tel que défini par CTCAE 4.03.
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Jusqu'à 60 mois
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Numération des lymphocytes sanguins
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Le nombre de lymphocytes sanguins a augmenté par rapport à la limite supérieure ou à la normale ou a diminué par rapport à la limite inférieure de la normale (exprimé sous forme de ratios) de grade 3 ou plus tel que défini par CTCAE 4.03.
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Jusqu'à 60 mois
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Créatinine
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Le taux de créatinine sérique a augmenté par rapport à la limite supérieure de la normale (exprimée sous forme de ratios) de grade 3 ou plus tel que défini par CTCAE 4.03.
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Jusqu'à 60 mois
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Électrocardiogramme
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Nombre de patients avec un électrocardiogramme (ECG) lié au traitement avec un intervalle corrigé QT (QTc) de grade 3 ou supérieur tel que défini par la version 4.03 du CTCAE.
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Jusqu'à 60 mois
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Diarrhée
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Échelle PROMIS (Patient-Reported Outcome Measurement Information System) v1.0 - Diarrhée gastro-intestinale score 6a (score de 0 à 30 avec des scores plus élevés indiquant une diarrhée plus sévère)
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Jusqu'à 60 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans événement
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Le délai avant la ventilation mécanique, le décès ou les deux sera évalué.
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Jusqu'à 60 mois
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Test de marche de 6 minutes
Délai: Jusqu'à 60 mois
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La distance parcourue en mètres sur 6 minutes sera mesurée chez le patient ambulatoire.
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Jusqu'à 60 mois
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Hôpital pour enfants de Philadelphie Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND)
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Le score CHOP INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) (gamme de 0 à 64 points avec des scores plus élevés indiquant une meilleure fonction) sera évalué chez les nourrissons pour évaluer la fonction motrice.
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Jusqu'à 60 mois
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Échelle motrice fonctionnelle Hammersmith étendue (HFMSE)
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Le score étendu de l'échelle motrice fonctionnelle de Hammersmith (HFMSE) (gamme de 0 à 66 points avec des scores plus élevés indiquant une meilleure fonction) sera mesuré chez les sujets de plus d'un an.
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Jusqu'à 60 mois
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Capacité vitale
Délai: Jusqu'à 60 mois
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La capacité vitale (pourcentage de la normale prédite en fonction de l'âge et de la taille) sera mesurée par spirométrie
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Jusqu'à 60 mois
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Temps sous ventilation mécanique
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Le nombre d'heures par jour pendant lesquelles les sujets utilisent la ventilation mécanique sera enregistré.
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Jusqu'à 60 mois
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euro Qualité de vie (Neuro-QoL) chez les adultes
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Des formulaires abrégés sur la qualité de vie neurologique (neuro-QoL) seront utilisés pour évaluer les effets de la faiblesse musculaire sur la fonction motrice et les activités de la vie quotidienne.
Chez les adultes, les échelles des membres inférieurs et supérieurs seront évaluées (0-80 points avec des scores plus élevés indiquant une meilleure fonction).
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Jusqu'à 60 mois
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Neuro Qualité de Vie (Neuro-QoL) chez les sujets pédiatriques
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Les formulaires Neuro Quality of Life (Neuro-QoL) seront utilisés pour évaluer les effets de la faiblesse musculaire sur la fonction motrice et les activités de la vie quotidienne.
Chez les sujets pédiatriques (
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Jusqu'à 60 mois
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Idéation suicidaire
Délai: Jusqu'à 60 mois
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Les idées suicidaires seront évaluées par l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS), qui contient 6 questions "oui" ou "non".
La réponse "oui" à n'importe quelle question indique un risque de suicide possible et la réponse "oui : aux questions 4, 5 ou 6 indique un risque élevé.
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Jusqu'à 60 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Michio Hirano, MD, Columbia University
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Garone C, Taylor RW, Nascimento A, Poulton J, Fratter C, Dominguez-Gonzalez C, Evans JC, Loos M, Isohanni P, Suomalainen A, Ram D, Hughes MI, McFarland R, Barca E, Lopez Gomez C, Jayawant S, Thomas ND, Manzur AY, Kleinsteuber K, Martin MA, Kerr T, Gorman GS, Sommerville EW, Chinnery PF, Hofer M, Karch C, Ralph J, Camara Y, Madruga-Garrido M, Dominguez-Carral J, Ortez C, Emperador S, Montoya J, Chakrapani A, Kriger JF, Schoenaker R, Levin B, Thompson JLP, Long Y, Rahman S, Donati MA, DiMauro S, Hirano M. Retrospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency. J Med Genet. 2018 Aug;55(8):515-521. doi: 10.1136/jmedgenet-2017-105012. Epub 2018 Mar 30.
- Lopez-Gomez C, Levy RJ, Sanchez-Quintero MJ, Juanola-Falgarona M, Barca E, Garcia-Diaz B, Tadesse S, Garone C, Hirano M. Deoxycytidine and Deoxythymidine Treatment for Thymidine Kinase 2 Deficiency. Ann Neurol. 2017 May;81(5):641-652. doi: 10.1002/ana.24922. Epub 2017 May 4.
- Garone C, Garcia-Diaz B, Emmanuele V, Lopez LC, Tadesse S, Akman HO, Tanji K, Quinzii CM, Hirano M. Deoxypyrimidine monophosphate bypass therapy for thymidine kinase 2 deficiency. EMBO Mol Med. 2014 Aug;6(8):1016-27. doi: 10.15252/emmm.201404092.
- Chanprasert S, Wang J, Weng SW, Enns GM, Boue DR, Wong BL, Mendell JR, Perry DA, Sahenk Z, Craigen WJ, Alcala FJ, Pascual JM, Melancon S, Zhang VW, Scaglia F, Wong LJ. Molecular and clinical characterization of the myopathic form of mitochondrial DNA depletion syndrome caused by mutations in the thymidine kinase (TK2) gene. Mol Genet Metab. 2013 Sep-Oct;110(1-2):153-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.07.009. Epub 2013 Jul 17.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
16 mai 2017
Achèvement primaire (Estimé)
1 avril 2025
Achèvement de l'étude (Estimé)
1 avril 2025
Dates d'inscription aux études
Première soumission
7 août 2018
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
18 août 2018
Première publication (Réel)
21 août 2018
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
22 janvier 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
19 janvier 2024
Dernière vérification
1 janvier 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- AAAQ7552
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
INDÉCIS
Description du régime IPD
Comme il y a très peu de patients dans le monde avec un déficit en TK2, nous pouvons partager des données anonymisées avec d'autres chercheurs qui traitent des patients avec un déficit en TK2
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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