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Voies du GABA dans les troubles du spectre autistique (TSA)

22 septembre 2023 mis à jour par: Dr Grainne McAlonan, King's College London

Modulation de l'équilibre excitateur/inhibiteur (E/I) du cerveau par les systèmes neuronaux dans les troubles du spectre autistique (TSA)

Cette étude examine la réponse cérébrale à une dose aiguë unique d'AZD7325, un modulateur allostérique positif au GABA-A, par rapport à une dose unique de placebo chez des adultes avec et sans trouble du spectre autistique.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Des recherches antérieures suggèrent que les composés médicamenteux GABAergiques pourraient modifier l'excitation et l'inhibition cérébrales (E-I) dans le cerveau sain et dans des conditions psychiatriques neurodéveloppementales, telles que les troubles du spectre autistique (TSA) - où cet équilibre est perturbé. Une étude d'Ajram et al. (2017) a montré un E-I déplacé vers plus de GABA chez les personnes atteintes de TSA, et non chez les témoins, après une dose unique du médicament anti-glutamatergique et pro-GABAergique Riluzole. De plus, les schémas de connectivité cérébrale chez les patients atteints de TSA se sont déplacés vers ceux observés dans le groupe témoin. Cependant, il n'était pas clair si ces changements pouvaient être induits par les récepteurs GABA, ainsi des sondes plus spécifiques pourraient aider à clarifier le mécanisme sous-jacent à la coordination E-I dans les TSA. Par conséquent, cette étude utilisera la neuroimagerie et l'électrophysiologie pour étudier la coordination cérébrale E-I dans les TSA par rapport aux participants témoins lorsque le système répond à une dose unique de l'agoniste spécifique du récepteur GABA-A (AZD7325). 50 adultes atteints de TSA et 50 adultes neurotypiques (25 hommes et 25 femmes par groupe) seront invités à participer. Chaque participant recevra une dose unique du médicament (10 mg ou 20 mg d'AZD7325) ou un placebo correspondant. L'activité cérébrale et la neurochimie seront étudiées à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique. D'autres données seront recueillies au moyen de questionnaires, de tâches comportementales, d'échantillons de sang et de tâches sensorielles utilisant l'électroencéphalographie et l'imagerie rétinienne.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

50

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 58 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration

Pour tous les participants :

  1. Âge civil supérieur à 18 ans.
  2. Capable de donner un consentement éclairé.
  3. Pas enceinte ou allaitante.
  4. Idéalement sans médicaments sur ordonnance pendant la période de 2 semaines précédant une visite d'étude. Cependant, l'utilisation occasionnelle de médicaments en vente libre (par ex. analgésiques) au besoin (et non le jour de la visite d'étude) peuvent être autorisés. De plus, une médication régulière sur ordonnance (utilisation d'une dose stable au cours des deux mois précédant la participation) avec un médicament qui n'affecte pas directement le glutamate ou le GABA peut être autorisée. Les médicaments topiques sans exposition systémique sont également autorisés.

Pour les personnes atteintes de TSA :

1. Diagnostic de TSA confirmé sur l'entretien diagnostique révisé de l'autisme (ADI-R) si un parent est disponible et/ou sur le calendrier d'observation diagnostique de l'autisme (ADOS-2).

Pour tous les proches :

  1. Moins de 18 ans.
  2. Ne connaît pas personnellement le participant actuellement ou dans son enfance.

Critère d'exclusion:

Pour tous les participants

  1. Antécédents d'allergie / idiosyncrasie à l'AZD7325 ou à des composés ou excipients chimiquement apparentés qui peuvent être utilisés dans l'étude ou à tout autre médicament utilisé dans le passé.
  2. - Le sujet a pris par voie systémique (po, iv) tout inhibiteur ou inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 ou du CYP2C9, 1 mois avant le dépistage (topique ou inhalé autorisé) tel que : aprépitant, barbituriques, carbamazépine, clarithromycine, érythromycine, cyclosporine, diltiazem, éfavirenz , fluconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, glucocorticoïdes, itraconazole (oral/IV), kétoconazole, néfazodone, névirapine, phénytoïne, pioglitazone, primidone, rifabutine, rifampicine, télithromycine, millepertuis, vérapamil.
  3. Antécédents cliniquement pertinents ou présence de tout trouble médical, pouvant interférer avec cette étude.
  4. Anomalie cliniquement pertinente lors du dépistage, jugée par l'investigateur.
  5. Antécédents ou abus actuel de drogues (y compris les médicaments sur ordonnance) ou d'alcool ou de solvants.
  6. Participation à une étude de recherche impliquant une sonde pharmacologique ou un essai de médicament au cours du dernier mois ou plus de quatre au cours des 12 mois précédents
  7. Sujets ayant des antécédents d'épilepsie, de convulsions ou d'épisodes de perte de conscience inexpliquée et non provoquée.
  8. Toute personne ayant des antécédents ou un examen indiquant que des tests de laboratoire sont nécessaires sera exclue de l'étude.
  9. Quotient intellectuel inférieur à 70.

Sécurité reproductive : les participants masculins à l'étude qui sont sexuellement actifs doivent éviter de procréer pendant 1 semaine après l'administration du médicament à l'étude. L'évitement de la procréation peut se faire par l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace par le participant à l'étude ou par le partenaire. Dans ce cas, les moyens de contraception efficaces sont définis comme une occlusion tubaire, un dispositif intra-utérin à bande de cuivre, un système intra-utérin médicamenteux au lévonorgestrel (p. ex. Mirena), des injections de médroxyprogestérone (p. ex. Depo-Provera), implants d'étonogestrel (p. ex. Implanon, Norplan), pilules contraceptives orales combinées à dose normale et faible, système transdermique norelgestromine/EE, dispositif intravaginal (p. ex. EE et étonogestrel) et désogestrel (Cerazette).

Grossesse ou allaitement (est une exclusion de routine pour la recherche par IRM). Les participantes à l'étude doivent être disposées à utiliser une forme de contraception non hormonale hautement efficace pendant une semaine après l'administration du médicament à l'étude. Cela comprendrait un partenaire vasectomisé (partenaire unique), une occlusion des trompes, un système intra-utérin [SIU]/spirale hormonale ou un dispositif intra-utérin contenant du cuivre ou un DIU contenant du cuivre, ou une véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ). Les femmes doivent avoir été stables sur leur méthode de contraception choisie pendant au moins 2 mois avant d'entrer dans l'étude. Les participants doivent accepter de subir un test de grossesse avant chaque administration du médicament à l'étude.

Pour les personnes atteintes de TSA :

  1. TSA causé par un syndrome génétique connu, par ex. X fragile, syndrome de délétion 22q11.
  2. Actuellement traité pour épilepsie.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: AZD7325
Prépandémique. Dose unique de Placebo ou AZD7325 10 mg ou AZD7325 20 mg, ordre aléatoire lors de visites espacées d'une semaine
Médicament: AZD7325_10
Dose orale unique (10mg)
Médicament: AZD7325_20
Dose orale unique (20mg)
Médicament: Placebo
Placebo à dose orale unique (capsule)
Autre: Clobazam
Post-pandémie : Placebo à dose unique ou 5 mg de Clobazam, en ordre aléatoire, lors de visites espacées d'une semaine.
Médicament: Placebo
Placebo à dose orale unique (capsule)
Médicament: Clobazam
Dose unique (5 mg)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Activation cérébrale et réponse de connectivité à la stimulation GABAergique, évaluées par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.
Délai: Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an.
Comparaison de l'activation (BOLD) dépendante du niveau d'oxygène dans le sang du cerveau entier (unités institutionnelles) pendant l'état de repos dans les cas et les contrôles lorsqu'une dose orale unique de composé agissant sur le récepteur GABA-A est administrée par rapport à la condition placebo.
Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an.
Activité électrophysiologique cérébrale Électroencéphalographie (EEG) sans tâche
Délai: Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Comparaison cas-témoins de l'électroencéphalogramme (EEG) sans tâche pendant le placebo et lors de l'administration du composé GABA-A. Les approches d'analyse comprendront l'examen des informations de puissance et de phase sur différentes fréquences et l'analyse des signaux apériodiques (de type 1/f) ; et évaluation du spectre de puissance et de la connectivité fonctionnelle à travers les localisations des sources.
Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Oscillations cérébrales sous stimulation sensorielle
Délai: Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Les oscillations cérébrales (perturbations spectrales) et les potentiels liés aux événements seront enregistrés pendant la stimulation sensorielle - tâches auditives (balle impaire) et visuelles (saturation de contraste, perception du visage/N170) par électroencéphalographie pendant le placebo et lors de l'administration du composé GABA-A.
Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesures de connectivité fonctionnelle à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à l'état de repos.
Délai: Jusqu'à l'achèvement des études, une moyenne de 2 ans.
Des cartes de connectivité fonctionnelle seront obtenues pour chaque condition et comparées entre adultes avec et sans TSA.
Jusqu'à l'achèvement des études, une moyenne de 2 ans.
Oscillations cérébrales sous stimulation sensorielle
Délai: Jusqu'à l'achèvement des études, une moyenne de 2 ans.
Les oscillations cérébrales et les potentiels liés aux événements seront enregistrés lors de la stimulation sensorielle à l'aide de l'électroencéphalographie à haute densité.
Jusqu'à l'achèvement des études, une moyenne de 2 ans.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse d'excitation et d'inhibition cérébrale à la stimulation GABAergique telle qu'évaluée par spectroscopie de résonance magnétique.
Délai: Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Quantification et comparaison cas-témoins des métabolites cérébraux pertinents pour la régulation de l'excitation et de l'inhibition (accent sur Glx, GABA, GSH) en utilisant la spectroscopie de résonance magnétique du proton lorsqu'ils sont « au repos » (placebo) et lorsqu'ils sont activés par le composé GABA-A.
Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Perception tactile
Délai: Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Comparaison cas-témoins de la discrimination tactile pendant le placebo et lors de l'administration du composé GABA-A.
Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Électrorétinogramme
Délai: Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an
Comparaison cas-témoins de l'ERG acquis avec un appareil portatif pendant le placebo et lors de l'administration du composé GABA-A. trois protocoles de stimulus : i) le flash blanc standard ; ii) le protocole standard de scintillement à 30 Hz ; iii) le protocole de réponse photonique négative (PhNR).
Données collectées jusqu'à 3 jours de visite par participant. Réalisé dans un délai maximum d'un an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

King's College London

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Grainne McAlonan, PhD, King's College London, UK

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 décembre 2018

Achèvement primaire (Estimé)

31 mars 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 mars 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 septembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 septembre 2018

Première publication (Réel)

19 septembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • REC 18/WM/0208

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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