TAK-228 et TAK-117 suivis de cisplatine et de Nab paclitaxel pour le cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

1. Patientes de 18 ans ou plus.
2. Avoir un diagnostic de TNBC métastatique précédemment traité avec une chimiothérapie standard à base d'anthracycline, de cyclophosphamide et de taxane, sauf en cas de contre-indication à la doxorubicine, auquel cas un traitement préalable avec cet agent n'est pas nécessaire.
3. N'ont pas reçu plus de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie métastatique. Un traitement antérieur par platine et/ou taxane dans le cadre adjuvant ou métastatique est autorisé.
4. Récepteur aux androgènes négatif (moins de 10 % de noyaux positifs) sur l'IHC standard réalisée au laboratoire de pathologie local.
5. Avoir une maladie métastatique locorégionale (p. ex., sein, paroi thoracique, lymphatique régionale) ou pulmonaire ou hépatique qui se prête à une biopsie au trocart.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir l'annexe I)

7. Patientes qui :

   1. êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   2. Sont chirurgicalement stériles, OU
   3. S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode efficace de contraception et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus comme l'exige l'étiquetage local [par exemple , USPI, SmPC, etc.]) après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
   4. Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)

8. Dépistage des valeurs de laboratoire clinique comme spécifié ci-dessous :

   1. Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 ; numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9 ; hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude
   2. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/sérum glutamique oxaloacétique transaminase-AST/SGOT et alanine aminotransférase/sérum glutamique pyruvique transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes);
   3. Rénal : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon l'estimation de Cockroft-Gault ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures) ;
   4. Métabolique : Hémoglobine glycosylée (HbA1c)<7,0 %, glycémie à jeun (≤ 130 mg/dL) et triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL
9. Capacité à avaler des médicaments oraux.
10. Doit être capable de jeûner pour surveiller la glycémie tout au long du traitement PIKTOR.

11. Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    1. Les métastases cérébrales qui ont été traitées
    2. Aucun signe de progression de la maladie pendant ≥ 2 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
    3. Pas d'hémorragie après le traitement
    4. Arrêt du traitement par la dexaméthasone pendant 3 semaines avant l'administration de la première dose de PIKTOR
    5. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone ou les médicaments antiépileptiques
12. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

1. Maladie leptoméningée symptomatique ou prouvée par cytologie.
2. Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
3. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
4. Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection active connue ou soupçonnée de l'hépatite C.
5. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
6. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
7. Allaitement ou enceinte.
8. Traitement avec tout produit expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
9. Traitement antérieur avec PI3K, AKT, inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, inhibiteurs TORC1/2 ou inhibiteurs TORC1.
10. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de PIKTOR. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus.

11. Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'administration de la première dose du médicament :

    1. Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
    2. Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
    3. Nécessité d'une assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'une arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
    4. Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
    5. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) f. Embolie pulmonaire

12. Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

    1. Hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 100 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le Jour 1 du Cycle 1 est autorisée.
    2. Hypertension pulmonaire
    3. Besoin d'oxygène supplémentaire
    4. Maladie valvulaire importante ; régurgitation sévère ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
    5. Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
    6. Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
    7. Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (p. ex., démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes)
13. Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 % ; les patients ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.
14. Traitement avec de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C19 dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude (voir annexe IV).
15. Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
16. Utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude