Régime cétogène : une nouvelle stratégie métabolique pour traiter les patients atteints de lymphœdème ? (KETOLYMPH)

Le lymphoedème est un trouble débilitant qui altère gravement la qualité de vie des patients et nécessite une attention à vie. Elle peut être classée comme primaire ou secondaire, en fonction de l'étiologie. Le lymphœdème primaire est une maladie congénitale rare causée par une mutation génétique héréditaire d'un certain nombre de gènes essentiels au développement et à la fonction des vaisseaux lymphatiques. Le lymphœdème acquis (ou secondaire) est une conséquence d'un traumatisme lymphatique, principalement dû à la chirurgie ou à la radiothérapie pour divers types de cancers, le curage ganglionnaire axillaire et/ou inguinal étant la cause la plus fréquente. Au niveau cellulaire, un drainage lymphatique perturbé ou dysfonctionnel déclenche une accumulation de liquide interstitiel, affecte négativement le comportement cellulaire et induit une infiltration de fibroblastes, d'adipocytes et de kératinocytes, entraînant éventuellement une fibrose et une ulcération.

Le lymphœdème des membres supérieurs affecte le plus souvent les patientes atteintes d'un cancer du sein, tandis que le lymphœdème des membres inférieurs est généralement associé aux cancers gynécologiques, au cancer de la prostate, au lymphome et au mélanome. Outre les troubles fonctionnels, le lymphoedème réduit sévèrement la qualité de vie, entraînant des problèmes psychosociaux tels que la dépression, des dysfonctionnements sexuels, l'évitement social et une diminution de la confiance en soi. Alors que la prévalence du lymphoedème est relativement élevée (1,33-1,44 pour mille), sa prévalence réelle est probablement sous-estimée et 1 patient sur 6 sous traitement pour une tumeur solide développe finalement un lymphoedème.

Néanmoins, le traitement des dysfonctions lymphatiques reste largement symptomatique, sans réelle guérison. Selon la Société internationale de lymphologie, le lymphœdème doit être traité avec la thérapie lymphatique décongestive, un programme de traitement en deux étapes. Au cours de la première phase ou phase intensive, le lymphœdème doit être réduit au maximum : cette phase comprend des soins de la peau, un drainage lymphatique manuel (MLD), des bandages multicouches et une thérapie par l'exercice. La deuxième phase ou phase d'entretien vise à conserver et optimiser le résultat obtenu dans la première phase, et consiste en un soin de la peau, une compression par un manchon élastique à faible allongement, des exercices et une MLD. Les soins de la peau, les bandages multicouches, les manchons élastiques et les exercices sont des modalités de traitement qui peuvent être effectuées par les patients eux-mêmes, après une instruction minutieuse du médecin. Au contraire, la MLD doit être appliquée par un physiothérapeute et entraîne donc un coût financier important pour le patient et les soins de santé. De plus, des techniques réductrices, telles que l'excision directe et la liposuccion, peuvent être appliquées chez les patients présentant des stades plus avancés de lymphœdème avec une composante fibro-graisseuse prédominante10. Des premiers résultats encourageants, c'est-à-dire une amélioration symptomatique et une réduction de l'excès de volume, ont été obtenus avec le pontage lympho-veineux, l'anastomose microchirurgicale des vaisseaux lymphatiques collecteurs aux veinules adjacentes et la greffe de ganglions lymphatiques vascularisés, où les ganglions lymphatiques sont prélevés dans une région non affectée et transférés à la zone lymphoedémateuse. Cependant, tous les traitements disponibles jusqu'à présent ne peuvent offrir qu'une stabilisation du lymphœdème et empêcher une évolution ultérieure, mais ils n'offrent pas de guérison définitive. Il existe donc un grand besoin non satisfait de développer de nouvelles thérapies efficaces pour le lymphœdème et, plus généralement, le dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques. Contrairement à diverses stratégies inhibant la croissance des vaisseaux lymphatiques, la stimulation de la croissance des vaisseaux lymphatiques a été plus difficile ; il n'existe actuellement aucune stratégie clinique approuvée pour améliorer les dysfonctionnements lymphatiques. Dans cet essai, nous évaluerons une stratégie pro-lymphangiogénique entièrement nouvelle, non basée sur la délivrance de facteurs de croissance lymphangiogéniques, mais plutôt basée sur la modulation du métabolisme des cellules endothéliales lymphatiques. Le laboratoire d'angiogenèse et métabolisme vasculaire (laboratoire PCA) de l'Université catholique de Louvain, dirigé par le professeur Peter Carmeliet, a récemment rapporté que le métabolisme (glycolyse, β-oxydation des acides gras, métabolisme de la glutamine) des cellules endothéliales, les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins, contrôle les vaisseaux sanguins pousse. Les premières expériences de ce laboratoire PCA indiquent que le régime cétogène (KD), qui est efficace pour augmenter les niveaux de ßOHB à la fois dans le plasma et la lymphe, améliore l'issue de la maladie dans le modèle de lymphœdème de la souris (queue), en réduisant la formation d'œdème sur temps. De manière frappante, la lymphangiographie avec le colorant bleu d'Evans a révélé que la KD améliore la fonction des vaisseaux lymphatiques, augmentant l'absorption du colorant après injection sous-cutanée dans le tissu lymphoedémateux et son drainage dans la lymphe, le plasma et les ganglions lymphatiques.

Sur la base de ces données de preuve de concept, les chercheurs prévoient de tester ce concept innovant pour améliorer le dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques chez les patients atteints de lymphœdème. Une randomisation sera effectuée entre un régime cétogène et un régime isocalorique. Après la randomisation et les mesures de base (détermination des besoins énergétiques et de l'apport), l'intervention consistera en 3 phases : une période de rodage d'une semaine, 24 semaines de KD strict et 24 semaines de régime Atkins modifié. Dans la première phase, la période de rodage d'une semaine, est l'établissement du niveau de cétose individuel (en moyenne après cinq jours d'introduction de la cétose). Au cours de cette période de rodage, le rapport exact des lipides sur les protéines et les glucides sera déterminé par patient sur la base d'un régime isocalorique ; ce rapport variera par patient et dans le temps. Chaque jour, 40 g de KetoCal, un liquide prêt à boire complet sur le plan nutritionnel, sont prévus pour assurer des quantités adéquates de vitamines et de minéraux et pour assurer la cétose pendant la nuit (certains patients boivent quelques gorgées de shake pendant la nuit). Au cours de cette période de rodage, les patients se familiariseront avec leur régime alimentaire et, en particulier, ils apprendront quels aliments sont autorisés et lesquels ne le sont pas. Pour aider les patients, le programme ketobel (un programme informatique développé par les diététiciennes métaboliques de l'unité de nutrition clinique de l'hôpital universitaire de Louvain) permettra de calculer la quantité exacte d'aliments/lipides que chaque patient peut/doit consommer. Les instructions données par le programme permettront aux patients de créer un menu en fonction de leurs préférences personnelles, dans le but final d'augmenter l'adhésion au KD. Une diététicienne assistera intensivement chaque participant durant cette période de rodage (10 h/semaine). Pour s'assurer de l'état cétotique, la cétose sera mesurée deux fois par jour (matin et soir) à l'aide de bâtonnets urinaires. En cas d'évolution de l'état cétotique, le rapport fraction lipidique/fraction non lipidique sera ajusté en collaboration avec la diététicienne.

Dans la deuxième phase, 24 semaines de KD stricte, les patients recevront 40 g de KetoCal quotidiennement et le diététicien assistera le patient pendant cette phase 2 heures/semaine. Ce soutien est nécessaire car le rapport lipides/non-lipides pour obtenir la cétose varie également dans le temps. Dans un second temps, le diététicien évaluera sur une base hebdomadaire l'état de santé général, les paramètres corporels (poids, tour de taille), l'activité physique, la perte de poids et l'observance du régime. Le profil des métabolites plasmatiques (différents types de cholestérol, triglycérides, glycémie à jeun, hsCRP, corps cétoniques) sera réalisé toutes les 3 semaines. Pour stimuler l'adhésion au régime, des sessions de chat seront organisées entre les patients et une diététicienne, en tant qu'animatrice ; ces séances auront lieu une fois par semaine et permettront aux patients d'échanger des idées/recettes sur l'alimentation et de se motiver mutuellement. Ces sessions de chat ont été organisées auparavant par les membres du groupe d'endocrinologie clinique et expérimentale dans d'autres projets et ont été considérées par les patients comme une valeur ajoutée et une stimulation pour poursuivre l'intervention.

Dans la troisième phase, le régime alimentaire des patients sera moins strict et adapté à un régime Atkins modifié. Ce changement est nécessaire pour améliorer l'observance d'une part et pour permettre un suivi sur une plus longue période.

Pendant la période de rodage, les besoins énergétiques et l'apport du groupe témoin seront également évalués. Au cours de cette période de rodage, le diététicien discutera avec les patients du régime alimentaire et du maintien d'un régime isocalorique. En tant que tel, le régime alimentaire du groupe témoin ne changera pas de son régime alimentaire normal, à moins qu'un patient ne suive un régime de type Atkins. Dans ce dernier cas, il sera demandé au patient de changer de régime pour un régime belge normal. Au cours des 24 premières semaines de la période d'intervention, les patients seront contactés toutes les 3 semaines pour stimuler les participants et faire le suivi de certains marqueurs anthropométriques de base, tels que le poids et le tour de taille. Le diététicien adaptera également, si nécessaire, le régime isocalorique du groupe témoin pendant la période d'intervention pour correspondre à une éventuelle perte de poids non désirée des patients du groupe KD. Dans la troisième phase de l'étude, les patients ne seront pas contactés en dehors de la norme de soins et les données ne seront collectées qu'après 48 semaines.