Ketogeen dieet: een nieuwe metabole strategie om lymfoedeempatiënten te behandelen? (KETOLYMPH)

Lymfoedeem is een slopende aandoening die de kwaliteit van leven van de patiënten ernstig aantast en levenslange aandacht vereist. Het kan worden geclassificeerd als primair of secundair, op basis van de etiologie. Primair lymfoedeem is een zeldzame, aangeboren aandoening die wordt veroorzaakt door erfelijke genetische mutatie op een aantal genen die essentieel zijn voor de ontwikkeling en functie van lymfevaten. Verworven (of secundair) lymfoedeem is een gevolg van lymfatisch trauma, voornamelijk als gevolg van chirurgie of radiotherapie voor verschillende soorten kanker, waarbij oksel- en/of liesklierdissectie de meest voorkomende oorzaak is. Op cellulair niveau veroorzaakt een verstoorde of disfunctionele lymfedrainage accumulatie van interstitiële vloeistof, heeft een negatieve invloed op cellulair gedrag en induceert infiltratie van fibroblasten, adipocyten en keratinocyten, wat uiteindelijk kan leiden tot mogelijke fibrose en ulceratie.

Lymfoedeem van de bovenste extremiteit treft meestal borstkankerpatiënten, terwijl lymfoedeem van de onderste extremiteit meestal wordt geassocieerd met gynaecologische kankers, prostaatkanker, lymfoom en melanoom. Naast de functiebeperkingen leidt lymfoedeem tot een ernstige vermindering van de kwaliteit van leven, met psychosociale problemen als depressie, seksuele disfuncties, sociale vermijding en een afname van het zelfvertrouwen tot gevolg. Hoewel de prevalentie van lymfoedeem relatief hoog is (1,33-1,44 pro mille), wordt de werkelijke prevalentie waarschijnlijk onderschat en ontwikkelt 1 op de 6 patiënten die een behandeling ondergaan voor een solide tumor uiteindelijk lymfoedeem.

Desalniettemin blijft de behandeling van lymfatische disfunctie grotendeels symptomatisch, zonder echte genezing. Volgens de International Society of Lymphology moet lymfoedeem worden behandeld met decongestieve lymfatische therapie, een behandelprogramma in twee fasen. Tijdens de eerste of intensieve fase moet lymfoedeem maximaal worden verminderd: deze fase bestaat uit huidverzorging, manuele lymfedrainage (MLD), meerlaags verband en oefentherapie. De tweede of onderhoudsfase heeft tot doel het resultaat van de eerste fase te behouden en te optimaliseren en bestaat uit huidverzorging, compressie door een elastische sleeve met lage rek, oefeningen en MLD. Huidverzorging, meerlaags verband, elastische sleeve en oefeningen zijn behandelmodaliteiten die door de patiënt zelf kunnen worden uitgevoerd, na zorgvuldige instructie van de arts. Integendeel, MLD moet worden toegepast door een fysiotherapeut en brengt dus een grote financiële kost met zich mee voor de patiënt en de gezondheidszorg. Daarnaast kunnen reductieve technieken, zoals directe excisie en liposuctie, worden toegepast bij patiënten met meer gevorderde stadia van lymfoedeem met een overheersende vetweefselcomponent10. Bemoedigende eerste resultaten, d.w.z. symptomatische verbetering en vermindering van overtollig volume, zijn verkregen met lymfoveneuze bypass, de microchirurgische anastomose van het verzamelen van lymfevaten naar aangrenzende venulen, en gevasculariseerde lymfekliertransplantatie, waarbij lymfeklieren worden geoogst uit een niet-aangetaste regio en overgebracht naar de lymfoedemateus gebied. Alle behandelingen die tot nu toe beschikbaar zijn, kunnen echter alleen stabilisatie van lymfoedeem bieden en verdere evolutie voorkomen, maar ze bieden geen definitieve genezing. Er is dus een grote onvervulde behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe effectieve therapieën voor lymfoedeem en, meer in het algemeen, lymfevatendisfunctie. In tegenstelling tot verschillende strategieën die de groei van lymfevaten remmen, is het stimuleren van de groei van lymfevaten een grotere uitdaging geweest; er is momenteel geen goedgekeurde klinische strategie voor het verbeteren van lymfatische disfuncties. In deze studie zullen we een volledig nieuwe pro-lymfangiogene strategie evalueren, niet gebaseerd op de afgifte van lymfangiogene groeifactoren, maar eerder op het moduleren van het lymfatische endotheelcelmetabolisme. Het lab voor angiogenese en vasculair metabolisme (PCA-lab), Katholieke Universiteit Leuven, onder leiding van prof. Peter Carmeliet, rapporteerde onlangs dat het metabolisme (glycolyse, vetzuur-β-oxidatie, glutaminemetabolisme) van endotheelcellen, de cellen die bloedvaten ontspruiten. Eerste experimenten van dit PCA-laboratorium geven aan dat het ketogene dieet (KD), dat effectief is in het verhogen van de niveaus van ßOHB zowel in het plasma als in de lymfe, het ziekteresultaat verbetert in het muismodel (staartmodel) van lymfoedeem, door oedeemvorming over tijd. Opvallend is dat lymfangiografie met Evans-blauwe kleurstof onthulde dat KD de lymfevatenfunctie verbetert, de kleurstofopname verhoogt na subcutane injectie in het lymfoedeemweefsel en de afvoer ervan naar lymfe, plasma en lymfeklieren.

Op basis van deze proof-of-concept-gegevens zijn de onderzoekers van plan dit innovatieve concept te testen om lymfevatendisfunctie bij lymfoedeempatiënten te verbeteren. Randomisatie zal worden uitgevoerd tussen een ketogeen dieet en een isocalorisch dieet. Na randomisatie en nulmetingen (vaststellen energiebehoefte en inname) bestaat de interventie uit 3 fasen: een week inloopperiode, 24 weken strenge KD en 24 weken Aangepast Atkins Dieet. In de eerste fase, de inloopperiode van een week, wordt het individuele ketoseniveau vastgesteld (gemiddeld na vijf dagen wordt ketose geïntroduceerd). Tijdens deze inloopperiode wordt per patiënt de exacte verhouding van lipiden ten opzichte van eiwitten en koolhydraten bepaald op basis van een isocalorisch dieet; deze verhouding varieert per patiënt en in de tijd. Elke dag wordt 40 g KetoCal, een qua voedingswaarde complete, kant-en-klare vloeistof, voorzien om te zorgen voor voldoende hoeveelheden vitamines en mineralen en om ketose gedurende de nacht te verzekeren (sommige patiënten drinken 's nachts enkele slokjes van de shake). Tijdens deze inloopperiode raken patiënten vertrouwd met hun dieet en leren ze vooral welke voedingsmiddelen wel en niet zijn toegestaan. Om de patiënten te helpen, zal het ketobel-programma (een computerprogramma ontwikkeld door de metabole diëtisten van de Klinische Voedingseenheid, Universitair Ziekenhuis Leuven) de berekening mogelijk maken van de exacte hoeveelheid voedsel/lipiden die elke patiënt kan/moet consumeren. Met de instructies van het programma kunnen patiënten een menu samenstellen op basis van hun persoonlijke voorkeuren, met als uiteindelijk doel de naleving van de KD te vergroten. Tijdens deze inloopperiode (10u/week) zal een diëtist elke deelnemer intensief begeleiden. Om de ketotische toestand te garanderen, wordt ketose twee keer per dag ('s morgens en' s avonds) gemeten met behulp van urinesticks. Bij een verandering in de ketotische toestand wordt in overleg met de diëtist de verhouding lipide/non-lipidefractie aangepast.

In de tweede fase, 24 weken strikte KD, krijgen de patiënten dagelijks 40 gram KetoCal en zal de diëtist de patiënt gedurende deze fase 2 uur/week bijstaan. Deze ondersteuning is nodig omdat de verhouding tussen lipiden en niet-lipiden om ketose te krijgen ook in de loop van de tijd varieert. In de tweede fase beoordeelt de diëtist wekelijks de algemene gezondheidstoestand, lichaamsparameters (gewicht, middelomtrek), fysieke activiteit, gewichtsverlies en naleving van het dieet. Het plasmametabolietprofiel (verschillende soorten cholesterol, triglyceriden, nuchtere glucose, hsCRP, ketonlichamen) wordt elke 3 weken uitgevoerd. Om de naleving van het dieet te stimuleren, worden er chatsessies georganiseerd tussen patiënten en een diëtist als moderator; deze sessies zullen eenmaal per week plaatsvinden en stellen patiënten in staat om ideeën/recepten over het dieet uit te wisselen en elkaar te motiveren. Deze chatsessies werden eerder georganiseerd door de leden van de groep Klinische en Experimentele Endocrinologie in andere projecten en werden door de patiënten als een meerwaarde en een stimulans gezien om door te gaan met de interventie.

In de derde fase wordt het dieet van de patiënt minder streng en aangepast aan een aangepast Atkins-dieet. Deze verschuiving is nodig om enerzijds de therapietrouw te vergroten en een langere follow-up mogelijk te maken.

Tijdens de inloopperiode wordt ook de energiebehoefte en inname van de controlegroep beoordeeld. Tijdens deze inloopperiode bespreekt de diëtist de voeding en het volhouden van een isocalorisch dieet met de patiënten. Als zodanig zal het dieet van de controlegroep niet afwijken van hun normale voedingspatroon, tenzij een patiënt een Atkins-achtig dieet volgt. In het laatste geval zal de patiënt worden gevraagd om het dieet te wijzigen in een normaal Belgisch dieet. Tijdens de eerste 24 weken van de interventieperiode wordt er om de 3 weken contact opgenomen met de patiënten om de deelnemers te stimuleren en om enkele antropometrische basiskenmerken op te volgen, zoals gewicht en middelomtrek. Ook zal de diëtist tijdens de interventieperiode, indien nodig, het isocalorische dieet van de controlegroep aanpassen aan mogelijk ongewenst gewichtsverlies van patiënten in de KD-groep. In de derde fase van het onderzoek wordt er geen contact opgenomen met patiënten buiten de standaardzorg en worden de gegevens pas na 48 weken verzameld.