Ketogene Ernährung: eine neuartige metabolische Strategie zur Behandlung von Lymphödempatienten? (KETOLYMPH)

Das Lymphödem ist eine schwächende Erkrankung, die die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigt und lebenslange Aufmerksamkeit erfordert. Sie kann je nach Ätiologie als primär oder sekundär klassifiziert werden. Das primäre Lymphödem ist eine seltene, angeborene Erkrankung, die durch vererbte genetische Mutationen einer Reihe von Genen verursacht wird, die für die Entwicklung und Funktion von Lymphgefäßen unerlässlich sind. Erworbenes (oder sekundäres) Lymphödem ist eine Folge eines Lymphtraumas, überwiegend aufgrund einer Operation oder Strahlentherapie bei verschiedenen Krebsarten, wobei die Dissektion axillärer und/oder inguinaler Lymphknoten die häufigste Ursache ist. Auf zellulärer Ebene löst eine gestörte oder dysfunktionale Lymphdrainage eine Ansammlung von interstitieller Flüssigkeit aus, beeinflusst das Zellverhalten negativ und induziert die Infiltration von Fibroblasten, Adipozyten und Keratinozyten, was schließlich zu einer möglichen Fibrose und Ulzeration führt.

Lymphödeme der oberen Extremitäten betreffen am häufigsten Brustkrebspatientinnen, während Lymphödeme der unteren Extremitäten typischerweise mit gynäkologischen Krebserkrankungen, Prostatakrebs, Lymphomen und Melanomen in Verbindung gebracht werden. Neben den funktionellen Beeinträchtigungen schränkt ein Lymphödem die Lebensqualität stark ein, was zu psychosozialen Problemen wie Depressionen, sexuellen Funktionsstörungen, sozialer Vermeidung und einem verminderten Selbstbewusstsein führt. Während die Prävalenz des Lymphödems relativ hoch ist (1,33–1,44 Promille), wird seine wahre Prävalenz wahrscheinlich unterschätzt, und 1 von 6 Patienten, die sich einer Behandlung wegen eines soliden Tumors unterziehen, entwickelt schließlich ein Lymphödem.

Dennoch bleibt die Behandlung der lymphatischen Dysfunktion weitgehend symptomatisch, ohne wirkliche Heilung. Laut der International Society of Lymphology muss ein Lymphödem mit einer entstauenden lymphatischen Therapie, einem zweistufigen Behandlungsprogramm, behandelt werden. In der ersten oder intensiven Phase soll das Lymphödem maximal reduziert werden: Diese Phase besteht aus Hautpflege, manueller Lymphdrainage (MLD), Mehrlagenverband und Bewegungstherapie. Die zweite oder Erhaltungsphase zielt darauf ab, das in der ersten Phase erzielte Ergebnis zu erhalten und zu optimieren, und besteht aus Hautpflege, Kompression durch eine dehnungsarme elastische Manschette, Übungen und MLD. Hautpflege, mehrlagige Verbände, elastische Manschetten und Übungen sind Behandlungsmodalitäten, die nach sorgfältiger Einweisung durch den Arzt vom Patienten selbst durchgeführt werden können. Im Gegenteil, MLD muss von einem Physiotherapeuten angewendet werden und ist daher mit großen finanziellen Kosten für den Patienten und das Gesundheitswesen verbunden. Darüber hinaus können reduktive Techniken wie direkte Exzision und Fettabsaugung bei Patienten mit fortgeschritteneren Stadien des Lymphödems mit einer vorherrschenden fibrofettigen Komponente angewendet werden10. Ermutigende erste Ergebnisse, d. h. symptomatische Besserung und Verringerung des überschüssigen Volumens, wurden mit dem lymphovenösen Bypass, der mikrochirurgischen Anastomose des Sammelns von Lymphgefäßen an benachbarte Venolen und der vaskularisierten Lymphknotentransplantation erzielt, bei der Lymphknoten aus einer nicht betroffenen Region entnommen und in die übertragen werden lymphödematöser Bereich. Alle bisher verfügbaren Behandlungen können jedoch nur eine Stabilisierung des Lymphödems bieten und eine weitere Entwicklung verhindern, aber sie bieten keine endgültige Heilung. Es besteht daher ein großer ungedeckter Bedarf an der Entwicklung neuer wirksamer Therapien für Lymphödeme und allgemeiner für Lymphgefäßstörungen. Im Gegensatz zu verschiedenen Strategien, die das Lymphgefäßwachstum hemmen, war die Stimulierung des Lymphgefäßwachstums eine größere Herausforderung; Derzeit gibt es keine zugelassene klinische Strategie zur Linderung lymphatischer Dysfunktionen. In dieser Studie werden wir eine völlig neue pro-lymphangiogene Strategie evaluieren, die nicht auf der Abgabe von lymphangiogenen Wachstumsfaktoren, sondern vielmehr auf der Modulation des lymphatischen Endothelzellstoffwechsels basiert. Das Labor für Angiogenese und Gefäßstoffwechsel (PCA-Labor) der Katholischen Universität Leuven unter der Leitung von Prof. Peter Carmeliet berichtete kürzlich, dass der Stoffwechsel (Glykolyse, Fettsäure-β-Oxidation, Glutaminstoffwechsel) von Endothelzellen, den Zellen, die Blutgefäße auskleiden, das Gefäß steuert sprießen. Erste Experimente aus diesem PCA-Labor zeigen, dass die ketogene Diät (KD), die bei der Erhöhung der ßOHB-Spiegel sowohl im Plasma als auch in der Lymphe wirksam ist, den Krankheitsverlauf im Lymphödem-Maus-(Schwanz)-Modell verbessert, indem sie die Ödembildung reduziert Zeit. Auffallenderweise zeigte die Lymphangiographie mit Evans-Blau-Farbstoff, dass KD die Funktion der Lymphgefäße verbessert und die Farbstoffaufnahme nach subkutaner Injektion in das lymphödematöse Gewebe und seinen Abfluss in Lymphe, Plasma und Lymphknoten erhöht.

Basierend auf diesen Proof-of-Concept-Daten planen die Forscher, dieses innovative Konzept zu testen, um die Dysfunktion der Lymphgefäße bei Lymphödempatienten zu verbessern. Es wird eine Randomisierung zwischen einer ketogenen Diät und einer isokalorischen Diät durchgeführt. Nach der Randomisierung und Basismessungen (Bestimmung des Energiebedarfs und der Aufnahme) besteht die Intervention aus 3 Phasen: einer einwöchigen Einlaufphase, 24 Wochen strenger KD und 24 Wochen modifizierter Atkins-Diät. In der ersten Phase, der einwöchigen Einlaufphase, erfolgt die Feststellung des individuellen Ketoselevels (im Durchschnitt nach fünf Tagen Ketoseeintritt). Während dieser Einlaufphase wird das genaue Verhältnis von Lipiden zu Proteinen und Kohlenhydraten pro Patient basierend auf einer isokalorischen Diät bestimmt; Dieses Verhältnis variiert je nach Patient und im Laufe der Zeit. Jeden Tag sind 40 g KetoCal, eine ernährungsphysiologisch vollständige, trinkfertige Flüssigkeit, vorgesehen, um eine ausreichende Menge an Vitaminen und Mineralstoffen sicherzustellen und die Ketose während der Nacht sicherzustellen (einige Patienten trinken während der Nacht einige Schlucke des Shakes). In dieser Einlaufphase werden die Patienten mit ihrer Ernährung vertraut gemacht und erfahren insbesondere, welche Lebensmittel erlaubt sind und welche nicht. Um die Patienten zu unterstützen, ermöglicht das Ketobel-Programm (ein Computerprogramm, das von den metabolischen Ernährungswissenschaftlern der klinischen Ernährungsabteilung des Universitätskrankenhauses Leuven entwickelt wurde) die Berechnung der genauen Menge an Nahrungsmitteln/Lipiden, die jeder Patient konsumieren kann/muss. Die Anweisungen des Programms ermöglichen es den Patienten, ein Menü nach ihren persönlichen Vorlieben zusammenzustellen, mit dem Endziel, die Einhaltung der KD zu erhöhen. Ein Ernährungsberater wird jeden Teilnehmer in dieser Einlaufphase (10 h/Woche) intensiv begleiten. Um den ketotischen Zustand sicherzustellen, wird die Ketose zweimal täglich (morgens und abends) mit Urinstäbchen gemessen. Bei einer Änderung des ketotischen Zustands wird das Verhältnis Lipid/Nicht-Lipid-Anteil in Zusammenarbeit mit dem Ernährungsberater angepasst.

In der zweiten Phase, 24 Wochen strikter KD, erhalten die Patienten täglich 40 g KetoCal und der Ernährungsberater unterstützt den Patienten während dieser Phase 2 Stunden/Woche. Diese Unterstützung ist notwendig, da das Lipid/Nicht-Lipid-Verhältnis zum Erreichen der Ketose auch im Laufe der Zeit variiert. In der zweiten Phase bewertet der Ernährungsberater wöchentlich den allgemeinen Gesundheitszustand, die Körperparameter (Gewicht, Taillenumfang), die körperliche Aktivität, die Gewichtsabnahme und die Einhaltung der Diät. Das Plasmametabolitenprofil (verschiedene Arten von Cholesterin, Triglyceride, Nüchternglukose, hsCRP, Ketonkörper) wird alle 3 Wochen durchgeführt. Um die Einhaltung der Diät zu fördern, werden Chat-Sitzungen zwischen Patienten und einem Ernährungsberater als Moderator organisiert; Diese Sitzungen finden einmal pro Woche statt und ermöglichen es den Patienten, Ideen/Rezepte über die Ernährung auszutauschen und sich gegenseitig zu motivieren. Diese Chat-Sessions wurden zuvor von den Mitgliedern der Gruppe Klinische und Experimentelle Endokrinologie in anderen Projekten organisiert und wurden von den Patienten als Mehrwert und Anregung zur Fortsetzung der Intervention angesehen.

In der dritten Phase wird die Ernährung der Patienten gelockert und an eine modifizierte Atkins-Diät angepasst. Diese Verschiebung ist einerseits notwendig, um die Adhärenz zu erhöhen und um ein Follow-up über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen.

Während der Einlaufphase werden auch der Energiebedarf und die Aufnahme der Kontrollgruppe bewertet. Während dieser Einlaufphase bespricht der Ernährungsberater mit den Patienten die Ernährung und die Einhaltung einer isokalorischen Ernährung. Daher ändert sich die Ernährung der Kontrollgruppe nicht von ihrem normalen Ernährungsmuster, es sei denn, ein Patient folgt einer Atkins-ähnlichen Ernährung. Im letzteren Fall wird der Patient gebeten, die Ernährung auf eine normale belgische Ernährung umzustellen. Während der ersten 24 Wochen des Interventionszeitraums werden die Patienten alle 3 Wochen kontaktiert, um die Teilnehmer zu stimulieren und einige grundlegende anthropometrische Marker wie Gewicht und Taillenumfang zu verfolgen. Der Ernährungsberater passt bei Bedarf auch die isokalorische Ernährung der Kontrollgruppe während des Interventionszeitraums an einen möglichen ungewollten Gewichtsverlust der Patienten in der KD-Gruppe an. In der dritten Phase der Studie werden Patienten außerhalb der Standardversorgung nicht kontaktiert und die Daten werden erst nach 48 Wochen erhoben.