Кетогенная диета: новая метаболическая стратегия для лечения пациентов с лимфедемой? (KETOLYMPH)

Лимфедема является изнурительным заболеванием, которое серьезно ухудшает качество жизни пациентов и требует постоянного внимания. Его можно классифицировать как первичный или вторичный, в зависимости от этиологии. Первичная лимфедема — это редкое врожденное заболевание, вызванное наследственной генетической мутацией ряда генов, которые необходимы для развития и функционирования лимфатических сосудов. Приобретенная (или вторичная) лимфедема является следствием лимфатической травмы, преимущественно вследствие хирургического вмешательства или лучевой терапии различных видов рака, при этом наиболее частой причиной является диссекция подмышечных и/или паховых лимфатических узлов. На клеточном уровне нарушенный или дисфункциональный лимфодренаж вызывает накопление интерстициальной жидкости, отрицательно влияет на клеточное поведение и вызывает инфильтрацию фибробластами, адипоцитами и кератиноцитами, что в конечном итоге приводит к возможному фиброзу и изъязвлению.

Лимфедема верхних конечностей чаще всего поражает пациентов с раком молочной железы, в то время как лимфедема нижних конечностей обычно связана с гинекологическим раком, раком предстательной железы, лимфомой и меланомой. Помимо функциональных нарушений лимфедема серьезно снижает качество жизни, вызывая психосоциальные проблемы, такие как депрессия, сексуальные дисфункции, избегание общения и снижение уверенности в себе. Хотя распространенность лимфедемы относительно высока (1,33–1,44 промилле), ее истинная распространенность, вероятно, недооценена, и у 1 из 6 пациентов, проходящих лечение солидной опухоли, в конечном итоге развивается лимфедема.

Тем не менее, лечение лимфатической дисфункции остается в основном симптоматическим, без реального излечения. По данным Международного общества лимфологов, лимфедему необходимо лечить с помощью противозастойной лимфатической терапии, двухэтапной программы лечения. Во время первой или интенсивной фазы необходимо максимально уменьшить лимфедему: эта фаза состоит из ухода за кожей, мануального лимфодренажа (МЛД), многослойного бинтования и лечебной физкультуры. Вторая или поддерживающая фаза направлена ​​на сохранение и оптимизацию результата, полученного на первой фазе, и состоит из ухода за кожей, компрессии эластичным рукавом с низким растяжением, упражнений и MLD. Уход за кожей, многослойное бинтование, эластичный рукав и упражнения — это методы лечения, которые могут выполняться самими пациентами после тщательного инструктажа врача. Напротив, MLD должен применяться физиотерапевтом и, следовательно, влечет за собой большие финансовые затраты для пациента и здравоохранения. Кроме того, редуктивные методы, такие как прямое иссечение и липосакция, могут применяться у пациентов с более поздними стадиями лимфедемы с преобладанием фиброзно-жирового компонента10. Обнадеживающие первоначальные результаты, то есть симптоматическое улучшение и уменьшение избыточного объема, были получены при лимфовенозном шунтировании, микрохирургическом анастомозе собирающих лимфатических сосудов с соседними венулами и васкуляризированной трансплантации лимфатических узлов, при которой лимфатические узлы извлекаются из непораженной области и переносятся в лимфедематозная зона. Тем не менее, все доступные на сегодняшний день методы лечения могут предложить только стабилизацию лимфедемы и предотвратить ее дальнейшее развитие, но не обеспечивают окончательного излечения. Таким образом, существует большая неудовлетворенная потребность в разработке новых эффективных методов лечения лимфедемы и, в более общем плане, дисфункции лимфатических сосудов. В отличие от различных стратегий ингибирования роста лимфатических сосудов, стимуляция роста лимфатических сосудов была более сложной задачей; в настоящее время нет утвержденной клинической стратегии для улучшения лимфатической дисфункции. В этом испытании мы оценим совершенно новую про-лимфангиогенную стратегию, основанную не на доставке лимфангиогенных факторов роста, а скорее на модулировании метаболизма лимфатических эндотелиальных клеток. Лаборатория ангиогенеза и сосудистого метаболизма (лаборатория PCA) Католического университета Лёвен под руководством профессора Питера Кармелье недавно сообщила, что метаболизм (гликолиз, β-окисление жирных кислот, метаболизм глутамина) эндотелиальных клеток, клеток, выстилающих кровеносные сосуды, контролирует сосуды. прорастание. Первоначальные эксперименты в этой лаборатории PCA показывают, что кетогенная диета (KD), которая эффективно увеличивает уровни ßOHB как в плазме, так и в лимфе, улучшает исход заболевания в мышиной (хвостовой) модели лимфедемы за счет уменьшения образования отека в течение время. Поразительно, лимфангиография с красителем Evans blue показала, что KD улучшает функцию лимфатических сосудов, увеличивая поглощение красителя после подкожной инъекции в лимфедематозную ткань и его дренаж в лимфу, плазму и лимфатические узлы.

Основываясь на этих данных, подтверждающих концепцию, исследователи планируют протестировать эту инновационную концепцию для улучшения дисфункции лимфатических сосудов у пациентов с лимфедемой. Будет проведена рандомизация между кетогенной диетой и изокалорической диетой. После рандомизации и исходных измерений (определение потребности в энергии и потребления) вмешательство будет состоять из 3 фаз: одна неделя вводного периода, 24 недели строгой диеты Аткинса и 24 недели модифицированной диеты Аткинса. На первом этапе, недельный вводной период, происходит установление индивидуального уровня кетоза (в среднем через пять дней кетоз вводится). В течение этого вводного периода точное соотношение липидов к белкам и углеводам будет определяться для каждого пациента на основе изокалорийной диеты; это соотношение будет варьироваться в зависимости от пациента и с течением времени. Каждый день 40 г KetoCal, питательно полноценной готовой к употреблению жидкости, предназначены для обеспечения достаточного количества витаминов и минералов и обеспечения кетоза в течение ночи (некоторые пациенты выпивают несколько глотков коктейля в течение ночи). В течение этого вводного периода пациенты познакомятся со своей диетой и, в частности, узнают, какие продукты разрешены, а какие нет. В помощь пациентам программа ketobel (компьютерная программа, разработанная диетологами-метаболистами отделения клинического питания университетской больницы Лёвен) позволит рассчитать точное количество продуктов/липидов, которое может/нужно потреблять каждому пациенту. Инструкции, данные программой, позволят пациентам составить меню в соответствии с их личными предпочтениями с конечной целью повышения приверженности КД. В этот подготовительный период (10 часов в неделю) каждому участнику будет интенсивно помогать диетолог. Чтобы обеспечить кетотическое состояние, кетоз будет измеряться два раза в день (утром и вечером) с помощью мочевых палочек. Если есть изменения в кетотическом состоянии, соотношение липидной/нелипидной фракций будет скорректировано в сотрудничестве с диетологом.

На второй фазе, 24 недели строгой диеты, пациенты будут получать 40 г KetoCal ежедневно, и диетолог будет помогать пациенту в течение этой фазы 2 часа в неделю. Эта поддержка необходима, поскольку соотношение липидов и нелипидов для достижения кетоза также меняется со временем. На втором этапе врач-диетолог будет еженедельно оценивать общее состояние здоровья, параметры тела (вес, окружность талии), физическую активность, снижение массы тела и соблюдение диеты. Профиль метаболитов плазмы (различные типы холестерина, триглицериды, глюкоза натощак, hsCRP, кетоновые тела) будет проводиться каждые 3 недели. Для стимулирования соблюдения диеты будут организованы сеансы чата между пациентами и врачом-диетологом в качестве модератора; эти занятия будут проходить раз в неделю и позволят пациентам обмениваться идеями/рецептами о диете и мотивировать друг друга. Эти сеансы чата были организованы ранее членами группы клинической и экспериментальной эндокринологии в других проектах и ​​рассматривались пациентами как дополнительная ценность и стимул для продолжения вмешательства.

На третьем этапе диета пациентов будет менее строгой и адаптирована к модифицированной диете Аткинса. Этот сдвиг необходим, с одной стороны, для повышения приверженности лечению и, с одной стороны, для обеспечения последующего наблюдения в течение более длительного периода.

В течение вводного периода также будут оцениваться энергетические потребности и потребление контрольной группы. В течение этого подготовительного периода диетолог обсуждает с пациентами диету и соблюдение изокалорийной диеты. Таким образом, диета контрольной группы не изменится по сравнению с их обычной диетой, если только пациент не соблюдает диету Аткинса. В последнем случае пациенту будет предложено изменить диету на обычную бельгийскую диету. В течение первых 24 недель периода вмешательства с пациентами будут связываться каждые 3 недели, чтобы стимулировать участников и следить за некоторыми основными антропометрическими маркерами, такими как вес и окружность талии. Диетолог также адаптирует, при необходимости, изокалорийную диету контрольной группы в течение периода вмешательства, чтобы она соответствовала возможной нежелательной потере веса у пациентов в группе БК. На третьем этапе исследования с пациентами не будут связываться вне стандартного лечения, а данные будут собираться только через 48 недель.