Dieta cetogénica: ¿una nueva estrategia metabólica para tratar pacientes con linfedema? (KETOLYMPH)

El linfedema es un trastorno debilitante que afecta gravemente la calidad de vida de los pacientes y requiere atención de por vida. Se puede clasificar como primaria o secundaria, según la etiología. El linfedema primario es un trastorno congénito raro causado por una mutación genética heredada en varios genes que son esenciales para el desarrollo y la función de los vasos linfáticos. El linfedema adquirido (o secundario) es una consecuencia de un traumatismo linfático, predominantemente debido a cirugía o radioterapia para varios tipos de cáncer, siendo la linfadenectomía axilar y/o inguinal la causa más común. A nivel celular, el drenaje linfático perturbado o disfuncional desencadena la acumulación de líquido intersticial, afecta negativamente el comportamiento celular e induce la infiltración de fibroblastos, adipocitos y queratinocitos, lo que eventualmente conduce a una posible fibrosis y ulceración.

El linfedema de las extremidades superiores afecta con mayor frecuencia a pacientes con cáncer de mama, mientras que el linfedema de las extremidades inferiores se asocia típicamente con cánceres ginecológicos, cáncer de próstata, linfoma y melanoma. Además de las deficiencias funcionales, el linfedema reduce gravemente la calidad de vida, provocando problemas psicosociales como depresión, disfunciones sexuales, evitación social y disminución de la confianza en uno mismo. Si bien la prevalencia del linfedema es relativamente alta (1,33-1,44 por mil), es probable que se subestime su verdadera prevalencia y 1 de cada 6 pacientes que reciben tratamiento para un tumor sólido finalmente desarrolla linfedema.

Sin embargo, el tratamiento de la disfunción linfática sigue siendo en gran medida sintomático, sin cura real. Según la Sociedad Internacional de Linfología, el linfedema debe tratarse con Terapia Linfática Descongestiva, un programa de tratamiento en dos etapas. Durante la primera fase o fase intensiva, el linfedema debe reducirse al máximo: esta fase consiste en cuidado de la piel, drenaje linfático manual (MLD), vendaje multicapa y terapia de ejercicios. La segunda fase o de mantenimiento tiene como objetivo conservar y optimizar el resultado obtenido en la primera fase, y consiste en el cuidado de la piel, compresión mediante una manga elástica de bajo estiramiento, ejercicios y DLM. El cuidado de la piel, el vendaje multicapa, la manga elástica y los ejercicios son modalidades de tratamiento que pueden ser realizadas por los propios pacientes, después de una cuidadosa instrucción del médico. Por el contrario, el DLM tiene que ser aplicado por un fisioterapeuta y por tanto supone un gran coste económico para el paciente y la Atención Sanitaria. Además, las técnicas reductoras, como la escisión directa y la liposucción, pueden aplicarse en pacientes con estadios más avanzados de linfedema con predominio del componente fibroadiposo10. Se han obtenido resultados iniciales alentadores, es decir, mejoría sintomática y reducción del exceso de volumen, con el bypass linfovenoso, la anastomosis microquirúrgica de los vasos linfáticos colectores a las vénulas adyacentes y el trasplante de ganglios linfáticos vascularizados, donde los ganglios linfáticos se extraen de una región no afectada y se transfieren a la zona linfedematosa. Sin embargo, todos los tratamientos disponibles hasta el momento solo pueden ofrecer la estabilización del linfedema y evitar una mayor evolución, pero no ofrecen una cura definitiva. Por tanto, existe una gran necesidad insatisfecha de desarrollar nuevas terapias eficaces para el linfedema y, más en general, la disfunción de los vasos linfáticos. En contraste con varias estrategias que inhiben el crecimiento de los vasos linfáticos, estimular el crecimiento de los vasos linfáticos ha sido más desafiante; actualmente no existe una estrategia clínica aprobada para mejorar las disfunciones linfáticas. En este ensayo evaluaremos una estrategia pro-linfangiogénica completamente nueva, no basada en la administración de factores de crecimiento linfangiogénicos, sino más bien basada en la modulación del metabolismo de las células endoteliales linfáticas. El laboratorio de Angiogénesis y Metabolismo Vascular (PCA lab) de la Universidad Católica de Lovaina, dirigido por el Prof. Peter Carmeliet, informó recientemente que el metabolismo (glucólisis, β-oxidación de ácidos grasos, metabolismo de la glutamina) de las células endoteliales, las células que recubren los vasos sanguíneos, controla los vasos sanguíneos. brotante. Los experimentos iniciales de este laboratorio PCA indican que la dieta cetogénica (KD), que es eficaz para aumentar los niveles de ßOHB tanto en el plasma como en la linfa, mejora el resultado de la enfermedad en el modelo de linfedema de ratón (cola), al reducir la formación de edema sobre hora. Sorprendentemente, la linfangiografía con colorante azul de Evans reveló que la KD mejora la función de los vasos linfáticos, aumentando la captación del colorante después de la inyección subcutánea en el tejido linfedematoso y su drenaje en la linfa, el plasma y los ganglios linfáticos.

Con base en estos datos de prueba de concepto, los investigadores planean probar este concepto innovador para mejorar la disfunción de los vasos linfáticos en pacientes con linfedema. La aleatorización se realizará entre una dieta cetogénica y una dieta isocalórica. Después de la aleatorización y las mediciones de referencia (determinación de los requisitos de energía y la ingesta), la intervención constará de 3 fases: un período de preinclusión de una semana, 24 semanas de dieta KD estricta y 24 semanas de dieta Atkins modificada. En la primera fase, el período inicial de una semana, se establece el nivel de cetosis individual (en promedio, después de cinco días de introducción de la cetosis). Durante este periodo de rodaje se determinará la proporción exacta de lípidos sobre proteínas y carbohidratos por paciente en base a una dieta isocalórica; esta proporción variará según el paciente y con el tiempo. Todos los días, se prevén 40 g de KetoCal, un líquido listo para beber nutricionalmente completo, para garantizar cantidades adecuadas de vitaminas y minerales y asegurar la cetosis durante la noche (algunos pacientes toman algunos sorbos del batido durante la noche). Durante este período de adaptación, los pacientes se familiarizarán con su dieta y, en particular, aprenderán qué alimentos están permitidos y cuáles no. Para ayudar a los pacientes, el programa ketobel (un programa informático desarrollado por los dietistas metabólicos de la Unidad de Nutrición Clínica del Hospital Universitario de Lovaina) permitirá calcular la cantidad exacta de alimentos/lípidos que cada paciente puede/necesita consumir. Las instrucciones dadas por el programa permitirán a los pacientes crear un menú de acuerdo a sus preferencias personales, con el objetivo final de aumentar la adherencia a la KD. Un dietista asistirá intensamente a cada participante en este período de rodaje (10 h/semana). Para garantizar el estado cetósico, la cetosis se medirá dos veces al día (mañana y noche) con tiras urinarias. Si hay un cambio en el estado cetósico, se ajustará la proporción de fracción lipídica/no lipídica en colaboración con el dietista.

En la segunda fase, 24 semanas de KD estricta, los pacientes recibirán 40 g de KetoCal diarios y el dietista asistirá al paciente durante esta fase 2 horas/semana. Este apoyo es necesario ya que la proporción de lípidos/no lípidos para obtener la cetosis también varía con el tiempo. En la segunda fase, el dietista evaluará semanalmente el estado general de salud, los parámetros corporales (peso, perímetro de cintura), la actividad física, la pérdida de peso y el cumplimiento de la dieta. El perfil de metabolitos plasmáticos (diferentes tipos de colesterol, triglicéridos, glucosa en ayunas, hsCRP, cuerpos cetónicos) se realizará cada 3 semanas. Para estimular la adherencia a la dieta, se organizarán sesiones de chat entre pacientes y un dietista, como moderador; estas sesiones se realizarán una vez por semana y permitirán a los pacientes intercambiar ideas/recetas sobre la dieta y motivarse mutuamente. Estas sesiones de chat han sido organizadas previamente por los miembros del grupo de Endocrinología Clínica y Experimental en otros proyectos y fueron consideradas por los pacientes como un valor añadido y un estímulo para continuar con la intervención.

En la tercera fase, la dieta de los pacientes será menos estricta y adaptada a una Dieta Atkins Modificada. Este cambio es necesario para mejorar la adherencia por un lado y para permitir un seguimiento durante un período más largo.

Durante el período de rodaje, también se evaluarán los requisitos de energía y la ingesta del grupo de control. Durante este período de rodaje, el dietista discutirá con los pacientes la dieta y el mantenimiento de una dieta isocalórica. Como tal, la dieta del grupo de control no cambiará de su patrón dietético normal, a menos que el paciente esté siguiendo una dieta tipo Atkins. En este último caso, se le pedirá al paciente que cambie la dieta a una dieta belga normal. Durante las primeras 24 semanas del período de intervención, los pacientes serán contactados cada 3 semanas para estimular a los participantes y hacer un seguimiento de algunos marcadores antropométricos básicos, como el peso y la circunferencia de la cintura. El dietista también adaptará, si es necesario, la dieta isocalórica del grupo control durante el período de intervención para igualar la posible pérdida de peso no deseada de los pacientes del grupo KD. En la tercera fase del estudio, no se contactará a los pacientes fuera del estándar de atención y los datos solo se recopilarán después de 48 semanas.