生酮饮食：一种治疗淋巴水肿患者的新代谢策略？ (KETOLYMPH)

淋巴水肿是一种使人衰弱的疾病，严重损害患者的生活质量，需要终生关注。 根据病因可分为原发性或继发性。 原发性淋巴水肿是一种罕见的先天性疾病，由许多对淋巴管发育和功能至关重要的基因发生遗传性基因突变引起。 获得性（或继发性）淋巴水肿是淋巴管创伤的结果，主要是由于各种类型癌症的手术或放疗，腋窝和/或腹股沟淋巴结清扫术是最常见的原因。 在细胞水平上，淋巴引流紊乱或功能失调会引发间质液积聚，对细胞行为产生负面影响，并诱导成纤维细胞、脂肪细胞和角质形成细胞浸润，最终可能导致纤维化和溃疡。

上肢淋巴水肿最常影响乳腺癌患者，而下肢淋巴水肿通常与妇科癌症、前列腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤有关。 除了功能障碍外，淋巴水肿还会严重降低生活质量，导致抑郁、性功能障碍、社交回避和自信心下降等心理社会问题。 虽然淋巴水肿的患病率相对较高 (1.33-1.44 pro mille)，但其真实患病率可能被低估了，每 6 名接受实体瘤治疗的患者中就有 1 名最终发展为淋巴水肿。

然而，淋巴功能障碍的治疗仍然主要是对症治疗，没有真正治愈。 根据国际淋巴学会的说法，淋巴水肿必须采用减充血淋巴疗法（一种两阶段治疗计划）进行治疗。 在第一阶段或强化阶段，必须最大限度地减少淋巴水肿：该阶段包括皮肤护理、手动淋巴引流 (MLD)、多层包扎和运动疗法。 第二阶段或维护阶段旨在保存和优化第一阶段获得的结果，包括皮肤护理、低弹力弹性套加压、锻炼和 MLD。 皮肤护理、多层包扎、弹力套和运动是患者在医生仔细指导后可以自行进行的治疗方式。 相反，MLD 必须由物理治疗师应用，因此会给患者和医疗保健带来巨大的经济成本。 此外，减少技术，如直接切除和吸脂，可应用于纤维脂肪成分占主导地位的晚期淋巴水肿患者 10。 令人鼓舞的初步结果，即症状改善和多余体积减少，已经通过淋巴静脉旁路术、将淋巴管收集到邻近小静脉的显微外科吻合术以及血管化淋巴结移植（从未受影响的区域收集淋巴结并转移到其他区域）获得了令人鼓舞的初步结果淋巴水肿区。 然而，迄今为止所有可用的治疗方法只能提供淋巴水肿的稳定性并防止进一步发展，但它们并不能提供明确的治愈方法。 因此，开发针对淋巴水肿和更普遍的淋巴管功能障碍的新有效疗法的需求尚未得到满足。 与抑制淋巴管生长的各种策略相比，刺激淋巴管生长更具挑战性；目前尚无经批准的改善淋巴功能障碍的临床策略。 在本试验中，我们将评估一种全新的促淋巴管生成策略，该策略不是基于淋巴管生成生长因子的递送，而是基于调节淋巴管内皮细胞代谢。 由 Peter Carmeliet 教授领导的鲁汶天主教大学血管生成和血管代谢实验室（PCA 实验室）最近报告说，内皮细胞（血管内壁细胞）的代谢（糖酵解、脂肪酸 β-氧化、谷氨酰胺代谢）控制着血管发芽。 该 PCA 实验室的初步实验表明，生酮饮食 (KD) 可有效提高血浆和淋巴中的 ßOHB 水平，通过减少水肿形成改善淋巴水肿小鼠（尾巴）模型的疾病结果时间。 引人注目的是，用伊文思蓝染料进行的淋巴管造影显示，KD 改善了淋巴管功能，在淋巴水肿组织皮下注射后增加了染料的吸收，并将其引流到淋巴、血浆和淋巴结中。

基于这些概念验证数据，研究人员计划测试这一创新概念，以改善淋巴水肿患者的淋巴管功能障碍。 将在生酮饮食和等热量饮食之间进行随机化。 在随机化和基线测量（确定能量需求和摄入量）之后，干预将包括 3 个阶段：一周磨合期、24 周严格 KD 和 24 周改良阿特金斯饮食。 在第一阶段，一周的磨合期，是建立个体酮症水平（平均在引入酮症五天后）。 在此磨合期，将根据等热量饮食确定每个患者的脂质与蛋白质和碳水化合物的确切比例；这个比率会随着时间的推移因患者而异。 预计每天 40 克 KetoCal（一种营养全面的即饮液体）可确保充足的维生素和矿物质，并确保夜间出现酮症（一些患者在夜间喝几口奶昔）。 在此磨合期，患者将熟悉他们的饮食，特别是，他们将了解哪些食物是允许的，哪些是不允许的。 为了帮助患者，ketobel 程序（由鲁汶大学医院临床营养部的代谢营养师开发的计算机程序）将允许计算每个患者可以/需要消耗的食物/脂质的确切数量。 该程序给出的说明将允许患者根据他们的个人喜好创建菜单，最终目的是提高对 KD 的依从性。 在此磨合期（每周 10 小时），营养师将重点协助每位参与者。 为确保酮症状态，将使用尿棒每天两次（早上和晚上）测量酮症。 如果酮症状态发生变化，将与营养师合作调整脂质/非脂质比例。

在第二阶段，即严格 KD 的 24 周，患者将每天接受 40 克 KetoCal，营养师将在此阶段每周协助患者 2 小时。 这种支持是必要的，因为获得酮症的脂质/非脂质比率也会随时间变化。 在第二阶段，营养师将每周评估一般健康状况、身体参数（体重、腰围）、身体活动、体重减轻和饮食依从性。 每 3 周进行一次血浆代谢物概况（不同类型的胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、hsCRP、酮体）。 为了鼓励坚持饮食，将在患者和营养师之间组织聊天会话，作为主持人；这些会议将每周举行一次，让患者交流有关饮食的想法/食谱并互相激励。 这些聊天会议之前由临床和实验内分泌学小组的成员在其他项目中组织过，并且被患者认为是附加值和继续干预的刺激。

在第三阶段，患者的饮食将不那么严格，并适应改良的阿特金斯饮食法。 一方面，这种转变对于提高依从性以及允许更长时间的随访是必要的。

在磨合期间，还将评估对照组的能量需求和摄入量。 在此磨合期，营养师将与患者讨论等热量饮食的饮食和维持。 因此，对照组的饮食不会改变他们的正常饮食模式，除非患者遵循类似阿特金斯的饮食。 在后一种情况下，将要求患者将饮食改为正常的比利时饮食。 在干预的前 24 周内，将每 3 周联系一次患者，以刺激参与者并跟进一些基本的人体测量指标，例如体重和腰围。 如果需要，营养师还将在干预期间调整对照组的等热量饮食，以匹配 KD 组患者可能不想要的体重减轻。 在研究的第三阶段，将不会在标准护理之外联系患者，并且只会在 48 周后收集数据。