Ketogen kost: en ny metabolisk strategi för att behandla lymfödempatienter? (KETOLYMPH)

Lymfödem är en försvagande sjukdom som allvarligt försämrar patienternas livskvalitet och kräver livslång uppmärksamhet. Det kan klassificeras som primärt eller sekundärt, baserat på etiologin. Primärt lymfödem är en sällsynt, medfödd sjukdom som orsakas av ärftlig genetisk mutation på ett antal gener som är väsentliga för lymfkärlsutveckling och funktion. Förvärvat (eller sekundärt) lymfödem är en konsekvens av lymftrauma, främst på grund av operation eller strålbehandling för olika typer av cancer, med axillär och/eller inguinal lymfkörteldissektion som den vanligaste orsaken. På cellnivå utlöser störd eller dysfunktionell lymfdränage ansamling av interstitiell vätska, påverkar cellulärt beteende negativt och inducerar infiltration av fibroblaster, adipocyter och keratinocyter, vilket så småningom leder till möjlig fibros och sårbildning.

Lymfödem i övre extremiteterna drabbar oftast bröstcancerpatienter, medan lymfödem i nedre extremiteter vanligtvis är förknippat med gynekologiska cancerformer, prostatacancer, lymfom och melanom. Förutom funktionsnedsättningarna minskar lymfödem livskvaliteten allvarligt, vilket orsakar psykosociala problem som depression, sexuella dysfunktioner, socialt undvikande och minskat självförtroende. Även om prevalensen av lymfödem är relativt hög (1,33-1,44 promille), är dess sanna prevalens sannolikt underskattad och 1 av 6 patienter som genomgår behandling för en solid tumör utvecklar till slut lymfödem.

Ändå förblir behandling för lymfatisk dysfunktion till stor del symptomatisk, utan verkligt botemedel. Enligt International Society of Lymphology måste lymfödem behandlas med Decongestive Lymphatic Therapy, ett behandlingsprogram i två steg. Under den första eller intensiva fasen måste lymfödem reduceras maximalt: denna fas består av hudvård, manuell lymfdränage (MLD), flerskiktsbandage och träningsterapi. Den andra fasen eller underhållsfasen syftar till att bevara och optimera resultatet som erhålls i den första fasen, och består av hudvård, kompression med en elastisk ärm med låg stretch, övningar och MLD. Hudvård, flerskiktsbandage, elastisk sleeve och övningar är behandlingsformer som kan utföras av patienterna själva, efter noggrann anvisning från läkaren. Tvärtom måste MLD tillämpas av en sjukgymnast och medför därmed en stor ekonomisk kostnad för patienten och hälso- och sjukvården. Dessutom kan reduktiva tekniker, såsom direkt excision och fettsugning, tillämpas på patienter med mer avancerade stadier av lymfödem med en dominerande fibrofettkomponent10. Uppmuntrande initiala resultat, d.v.s. symtomatisk förbättring och minskning av överskottsvolym, har erhållits med lymfovenös bypass, mikrokirurgisk anastomos för uppsamling av lymfkärl till intilliggande venoler och transplantation av vaskulariserade lymfkörtlar, där lymfkörtlar skördas från en opåverkad region och överförs till lymfödem område. Men alla behandlingar som finns tillgängliga hittills kan endast erbjuda stabilisering av lymfödem och förhindra vidare utveckling, men de erbjuder inte ett definitivt botemedel. Det finns alltså ett stort otillfredsställt behov av att utveckla nya effektiva terapier för lymfödem och, mer allmänt, lymfkärlsdysfunktion. I motsats till olika strategier som hämmar tillväxten av lymfkärl, har stimulering av lymfkärltillväxt varit mer utmanande; Det finns för närvarande ingen godkänd klinisk strategi för att lindra lymfatiska dysfunktioner. I denna studie kommer vi att utvärdera en helt ny pro-lymphangiogen strategi, inte baserad på leverans av lymfangiogena tillväxtfaktorer, utan snarare baserad på modulering av lymfatisk endotelcellsmetabolism. Laboratoriet för angiogenes och vaskulär metabolism (PCA-labbet), Catholic University Leuven, ledd av prof. Peter Carmeliet rapporterade nyligen att metabolism (glykolys, fettsyra-β-oxidation, glutaminmetabolism) av endotelceller, cellerna som kantar blodkärlen, kontrollerar kärl groning. Inledande experiment från detta PCA-labb indikerar att den ketogena dieten (KD), som är effektiv för att öka nivåerna av ßOHB både i plasma och lymfan, förbättrar sjukdomsutfallet i mus- (svans)modellen av lymfödem, genom att minska ödembildningen över tid. Påfallande nog visade lymfangiografi med Evans blå färg att KD förbättrar lymfkärlsfunktionen, vilket ökar färgupptaget efter subkutan injektion i lymfödemvävnaden och dess dränering till lymf, plasma och lymfkörtlar.

Baserat på dessa proof-of-concept-data planerar utredarna att testa detta innovativa koncept för att lindra lymfkärlsdysfunktion hos lymfödempatienter. Randomisering kommer att utföras mellan en ketogen diet och en isokalorisk diet. Efter randomisering och baslinjemätningar (bestämning av energibehov och intag) kommer interventionen att bestå av 3 faser: en inkörningsperiod på en vecka, 24 veckors strikt KD och 24 veckor Modifierad Atkins Diet. I den första fasen, en veckas inkörningsperiod, är fastställande av den individuella ketosnivån (i genomsnitt efter fem dagar introduceras ketos). Under denna inkörningsperiod kommer det exakta förhållandet mellan lipider och proteiner och kolhydrater att bestämmas per patient baserat på en isokalorisk diet; detta förhållande kommer att variera per patient och över tid. Varje dag planeras 40 g KetoCal, en näringsmässigt komplett drickfärdig vätska, för att säkerställa tillräckliga mängder vitaminer och mineraler och för att säkerställa ketos under natten (vissa patienter dricker några klunkar av shaken under natten). Under denna inkörningsperiod kommer patienterna att bli bekanta med sin kost och i synnerhet kommer de att lära sig vilka livsmedel som är tillåtna och vilka som inte är det. För att hjälpa patienterna kommer ketobelprogrammet (ett datorprogram utvecklat av metaboliska dietister vid enheten för klinisk nutrition, Universitetssjukhuset Leuven) att möjliggöra beräkningen av den exakta mängden livsmedel/lipider som varje patient kan/behöver konsumera. Instruktionerna från programmet kommer att tillåta patienter att skapa en meny enligt sina personliga preferenser, med det slutliga målet att öka efterlevnaden av KD. En dietist kommer att assistera varje deltagare intensivt under denna inkörningsperiod (10 h/vecka). För att säkerställa ketotiskt tillstånd kommer ketos att mätas två gånger om dagen (morgon och kväll) med urinstickor. Om det sker en förändring i det ketotiska tillståndet kommer förhållandet lipid/icke-lipidfraktion att justeras i samarbete med dietist.

I den andra fasen, 24 veckors strikt KD, kommer patienterna att få 40 g KetoCal dagligen och dietisten kommer att hjälpa patienten under denna fas 2 timmar/vecka. Detta stöd är nödvändigt eftersom förhållandet lipid/icke-lipid för att erhålla ketos också varierar över tiden. I den andra fasen kommer dietisten varje vecka att bedöma allmänt hälsotillstånd, kroppsparametrar (vikt, midjemått), fysisk aktivitet, viktminskning och följsamhet till dieten. Plasmametabolitprofilen (olika typer av kolesterol, triglycerider, fasteglukos, hsCRP, ketonkroppar) kommer att utföras var tredje vecka. För att stimulera följsamhet till dieten kommer chattsessioner att organiseras mellan patienter och en dietist, som moderator; dessa sessioner kommer att äga rum en gång i veckan och låter patienterna utbyta idéer/recept om kosten och motivera varandra. Dessa chattsessioner har tidigare anordnats av medlemmarna i gruppen klinisk och experimentell endokrinologi i andra projekt och ansågs av patienterna som ett mervärde och en stimulans att fortsätta med interventionen.

I den tredje fasen kommer patienternas kost att vara mindre strikt och anpassad till en Modifierad Atkins-diet. Denna förändring är nödvändig för att öka följsamheten å ena sidan och för att möjliggöra uppföljning under en längre period.

Under inkörningsperioden kommer även kontrollgruppens energibehov och intag att bedömas. Under denna inkörningsperiod kommer dietisten att diskutera kost och underhåll av en isokalorisk diet med patienterna. Som sådan kommer kontrollgruppens kost inte att förändras från deras normala kostmönster, om inte en patient följer en Atkins-liknande diet. I det senare fallet kommer patienten att uppmanas att ändra kosten till en normal belgisk kost. Under de första 24 veckorna av interventionsperioden kommer patienterna att kontaktas var tredje vecka för att stimulera deltagarna och för att följa upp några grundläggande antropometriska markörer, såsom vikt och midjemått. Dietisten kommer också, om det behövs, att anpassa isokaloridieten för kontrollgruppen under interventionsperioden för att matcha eventuell oönskad viktminskning hos patienter i KD-gruppen. I den tredje fasen av studien kommer patienter inte att kontaktas utanför standardvården och uppgifterna kommer att samlas in först efter 48 veckor.