Ketogen diæt: en ny metabolisk strategi til behandling af lymfødempatienter? (KETOLYMPH)

Lymfødem er en invaliderende lidelse, der i alvorlig grad forringer patienternes livskvalitet og kræver livslang opmærksomhed. Det kan klassificeres som primært eller sekundært, baseret på ætiologien. Primært lymfødem er en sjælden, medfødt lidelse forårsaget af arvelig genetisk mutation på en række gener, der er essentielle for lymfekarudvikling og -funktion. Erhvervet (eller sekundært) lymfødem er en konsekvens af lymfatisk traume, hovedsageligt på grund af kirurgi eller strålebehandling for forskellige former for cancer, hvor aksillær og/eller lyskelymfeknudedissektion er den mest almindelige årsag. På cellulært niveau udløser forstyrret eller dysfunktionel lymfedrænage akkumulering af interstitiel væske, påvirker cellulær adfærd negativt og inducerer infiltration af fibroblaster, adipocytter og keratinocytter, hvilket i sidste ende fører til mulig fibrose og ulceration.

Lymfødem i øvre ekstremiteter rammer oftest brystkræftpatienter, mens lymfødem i nedre ekstremiteter typisk er forbundet med gynækologiske kræftformer, prostatacancer, lymfom og melanom. Udover de funktionelle svækkelser reducerer lymfødem livskvaliteten alvorligt, hvilket forårsager psykosociale problemer såsom depression, seksuelle dysfunktioner, social undgåelse og et fald i selvtillid. Mens prævalensen af ​​lymfødem er relativt høj (1,33-1,44 promille), er dens sande prævalens sandsynligvis undervurderet, og 1 ud af 6 patienter, der gennemgår behandling for en solid tumor, udvikler i sidste ende lymfødem.

Ikke desto mindre forbliver behandling for lymfatisk dysfunktion stort set symptomatisk uden egentlig helbredelse. Ifølge International Society of Lymphology skal lymfødem behandles med Decongestive Lymphatic Therapy, et to-trins behandlingsprogram. Under den første eller intensive fase skal lymfødem reduceres maksimalt: denne fase består af hudpleje, manuel lymfedrænage (MLD), flerlagsbandagering og træningsterapi. Den anden fase eller vedligeholdelsesfasen har til formål at bevare og optimere resultatet opnået i første fase, og består af hudpleje, kompression med et lavtstrækbart elastisk ærme, øvelser og MLD. Hudpleje, flerlags bandagering, elastisk ærme og øvelser er behandlingsmodaliteter, som kan udføres af patienterne selv efter nøje anvisning fra lægen. Tværtimod skal MLD anvendes af en fysioterapeut og medfører derfor store økonomiske omkostninger for patienten og sundhedsvæsenet. Derudover kan reduktive teknikker, såsom direkte excision og fedtsugning, anvendes hos patienter med mere fremskredne stadier af lymfødem med en dominerende fibrofedtkomponent10. Opmuntrende indledende resultater, dvs. symptomatisk forbedring og reduktion i overskydende volumen, er opnået med lymfovenøs bypass, mikrokirurgisk anastomose ved opsamling af lymfekar til tilstødende venoler og vaskulariseret lymfeknudetransplantation, hvor lymfeknuder høstes fra et upåvirket område og overføres til lymfødematøst område. Men alle de behandlinger, der er tilgængelige indtil videre, kan kun tilbyde stabilisering af lymfødem og forhindre yderligere udvikling, men de tilbyder ikke en endelig kur. Der er således et stort udækket behov for at udvikle nye effektive terapier mod lymfødem og mere generel lymfekar dysfunktion. I modsætning til forskellige strategier, der hæmmer lymfekarvækst, har stimulering af lymfekarvækst været mere udfordrende; der er i øjeblikket ingen godkendt klinisk strategi til afhjælpning af lymfatiske dysfunktioner. I dette forsøg vil vi evaluere en helt ny pro-lymphangiogen strategi, ikke baseret på levering af lymfangiogene vækstfaktorer, men snarere baseret på modulering af lymfatisk endotelcellemetabolisme. Laboratoriet for angiogenese og vaskulær metabolisme (PCA-laboratoriet), Catholic University Leuven, ledet af prof. Peter Carmeliet rapporterede for nylig, at metabolisme (glykolyse, fedtsyre-β-oxidation, glutaminmetabolisme) af endotelceller, cellerne, der beklæder blodkarrene, kontrollerer karrene spirende. Indledende eksperimenter fra dette PCA-laboratorium indikerer, at den ketogene diæt (KD), som er effektiv til at øge niveauerne af ßOHB både i plasma og lymfe, forbedrer sygdomsudfaldet i muse(hale)modellen af ​​lymfødem ved at reducere ødemdannelse over tid. Påfaldende nok afslørede lymfangiografi med Evans blå farvestof, at KD forbedrer lymfekarfunktionen, hvilket øger farvestofoptagelsen efter subkutan injektion i det lymfødematøse væv og dets dræning til lymfe, plasma og lymfeknuder.

Baseret på disse proof-of-concept-data planlægger efterforskerne at teste dette innovative koncept for at forbedre lymfekardysfunktion hos lymfødempatienter. Randomisering vil blive udført mellem en ketogen diæt og en isokalorisk diæt. Efter randomisering og baseline-målinger (bestemmelse af energibehov og indtag) vil interventionen bestå af 3 faser: en uges indkøringsperiode, 24 ugers streng KD og 24 uger Modificeret Atkins-diæt. I den første fase, den ene uges indkøringsperiode, er etablering af det individuelle ketoseniveau (gennemsnitligt efter fem dage indføres ketose). I løbet af denne indkøringsperiode vil det nøjagtige forhold mellem lipider og proteiner og kulhydrater blive bestemt pr. patient baseret på en isokalorisk diæt; dette forhold vil variere fra patient til patient og over tid. Hver dag er der planlagt 40 g KetoCal, en ernæringsmæssigt komplet drikkeklar væske, for at sikre tilstrækkelige mængder af vitaminer og mineraler og for at sikre ketose i løbet af natten (nogle patienter drikker nogle slurke af shaken i løbet af natten). I løbet af denne indkøringsperiode vil patienterne blive fortrolige med deres kost, og de vil især lære, hvilke fødevarer der er tilladt, og hvilke der ikke er. For at hjælpe patienterne vil ketobel-programmet (et computerprogram udviklet af metaboliske diætister fra Klinisk Ernæringsenhed, Universitetshospitalet Leuven) tillade beregningen af ​​den nøjagtige mængde mad/lipider, hver patient kan/skal indtage. Instruktionerne givet af programmet vil give patienterne mulighed for at oprette en menu i henhold til deres personlige præferencer med det endelige mål at øge overholdelsen af ​​KD. En diætist vil assistere hver deltager intensivt i denne indkøringsperiode (10 t/uge). For at sikre ketotisk tilstand vil ketose blive målt to gange dagligt (morgen og aften) ved hjælp af urinstik. Hvis der sker en ændring i den ketotiske tilstand, vil lipid/non-lipid fraktionsforholdet blive justeret i samarbejde med diætist.

I anden fase, 24 ugers streng KD, vil patienterne modtage 40 g KetoCal dagligt, og diætisten vil assistere patienten i denne fase 2 timer/uge. Denne støtte er nødvendig, da lipid/ikke-lipid-forholdet for at opnå ketose også varierer over tid. I anden fase vil diætisten på ugentlig basis vurdere generel helbredstilstand, kropsparametre (vægt, taljeomkreds), fysisk aktivitet, vægttab og overholdelse af kosten. Plasmametabolitprofilen (forskellige typer kolesterol, triglycerider, fastende glukose, hsCRP, ketonstoffer) vil blive udført hver 3. uge. For at stimulere overholdelse af diæten vil der blive organiseret chatsessioner mellem patienter og en diætist, som moderator; disse sessioner finder sted en gang om ugen og giver patienterne mulighed for at udveksle ideer/opskrifter om diæten og motivere hinanden. Disse chatsessioner er tidligere blevet organiseret af medlemmerne af gruppen Klinisk og Eksperimentel Endokrinologi i andre projekter og blev af patienterne betragtet som en merværdi og en stimulation til at fortsætte med interventionen.

I tredje fase vil patienternes kost være mindre stram og tilpasset en Modificeret Atkins-diæt. Dette skift er nødvendigt for på den ene side at øge tilslutningen og for at tillade opfølgning i en længere periode.

I indkøringsperioden vil kontrolgruppens energibehov og indtag ligeledes blive vurderet. I denne indkøringsperiode vil diætisten drøfte kost og vedligeholdelse af en isokalorisk diæt med patienterne. Som sådan vil kontrolgruppens kost ikke ændre sig fra deres normale kostmønster, medmindre en patient følger en Atkins-lignende diæt. I sidstnævnte tilfælde vil patienten blive bedt om at ændre diæten til en normal belgisk diæt. I de første 24 uger af interventionsperioden vil patienterne blive kontaktet hver 3. uge for at stimulere deltagerne og følge op på nogle basale antropometriske markører, såsom vægt og taljeomkreds. Diætisten vil også om nødvendigt tilpasse kontrolgruppens isokaloriske diæt i interventionsperioden for at matche muligt uønsket vægttab af patienter i KD-gruppen. I tredje fase af undersøgelsen vil patienter ikke blive kontaktet uden for standardbehandlingen, og dataene vil først blive indsamlet efter 48 uger.