Dieta cetogênica: uma nova estratégia metabólica para tratar pacientes com linfedema? (KETOLYMPH)

O linfedema é um distúrbio debilitante que prejudica gravemente a qualidade de vida dos pacientes e requer atenção ao longo da vida. Pode ser classificada como primária ou secundária, com base na etiologia. O linfedema primário é um distúrbio congênito raro causado por uma mutação genética hereditária em vários genes essenciais para o desenvolvimento e a função dos vasos linfáticos. O linfedema adquirido (ou secundário) é consequência de trauma linfático, predominantemente decorrente de cirurgia ou radioterapia para vários tipos de cânceres, sendo a dissecção linfonodal axilar e/ou inguinal a causa mais comum. No nível celular, a drenagem linfática perturbada ou disfuncional desencadeia o acúmulo de líquido intersticial, afeta negativamente o comportamento celular e induz a infiltração de fibroblastos, adipócitos e queratinócitos, eventualmente levando a possível fibrose e ulceração.

O linfedema da extremidade superior afeta mais comumente pacientes com câncer de mama, enquanto o linfedema da extremidade inferior é tipicamente associado a cânceres ginecológicos, câncer de próstata, linfoma e melanoma. Além dos prejuízos funcionais, o linfedema reduz severamente a qualidade de vida, causando problemas psicossociais como depressão, disfunções sexuais, evitação social e diminuição da autoconfiança. Embora a prevalência de linfedema seja relativamente alta (1,33-1,44 por milhão), sua verdadeira prevalência provavelmente é subestimada e 1 em cada 6 pacientes submetidos a tratamento para um tumor sólido acaba desenvolvendo linfedema.

No entanto, o tratamento da disfunção linfática permanece em grande parte sintomático, sem cura real. De acordo com a Sociedade Internacional de Linfologia, o linfedema deve ser tratado com Terapia Linfática Descongestiva, um programa de tratamento em dois estágios. Durante a primeira fase ou fase intensiva, o linfedema deve ser reduzido ao máximo: esta fase consiste em cuidados com a pele, drenagem linfática manual (DLM), bandagem multicamada e terapia de exercícios. A segunda fase ou manutenção visa conservar e otimizar o resultado obtido na primeira fase, e consiste em cuidados com a pele, compressão por manga elástica de baixo estiramento, exercícios e MLD. Cuidados com a pele, bandagem multicamada, manga elástica e exercícios são modalidades de tratamento que podem ser realizadas pelo próprio paciente, após orientação cuidadosa do médico. Pelo contrário, o MLD tem de ser aplicado por um fisioterapeuta e, portanto, acarreta um grande custo financeiro para o paciente e para os cuidados de saúde. Além disso, técnicas redutoras, como excisão direta e lipoaspiração, podem ser aplicadas em pacientes com estágios mais avançados de linfedema com componente fibrogorduroso predominante10. Resultados iniciais encorajadores, ou seja, melhora sintomática e redução do excesso de volume, foram obtidos com bypass linfovenoso, anastomose microcirúrgica da coleta de vasos linfáticos para vênulas adjacentes e transplante de linfonodos vascularizados, onde os linfonodos são colhidos de uma região não afetada e transferidos para o área linfedematosa. No entanto, todos os tratamentos disponíveis até agora podem oferecer apenas a estabilização do linfedema e evitar uma maior evolução, mas não oferecem uma cura definitiva. Existe assim uma grande necessidade não satisfeita de desenvolver novas terapias eficazes para o linfedema e, mais geral, para a disfunção dos vasos linfáticos. Em contraste com várias estratégias que inibem o crescimento dos vasos linfáticos, estimular o crescimento dos vasos linfáticos tem sido mais desafiador; atualmente não há estratégia clínica aprovada para melhorar as disfunções linfáticas. Neste estudo, avaliaremos uma estratégia pró-linfangiogênica inteiramente nova, não baseada na liberação de fatores de crescimento linfangiogênico, mas sim na modulação do metabolismo das células endoteliais linfáticas. O laboratório de Angiogênese e Metabolismo Vascular (PCA lab), da Universidade Católica de Leuven, liderado pelo Prof. brotando. Experimentos iniciais deste laboratório de PCA indicam que a Dieta Cetogênica (KD), que é eficaz em aumentar os níveis de ßOHB tanto no plasma quanto na linfa, melhora o resultado da doença no modelo de linfedema em camundongos (cauda), reduzindo a formação de edema ao longo Tempo. Surpreendentemente, a linfangiografia com o corante azul de Evans revelou que a DK melhora a função dos vasos linfáticos, aumentando a captação do corante após injeção subcutânea no tecido linfedematoso e sua drenagem para a linfa, plasma e linfonodos.

Com base nesses dados de prova de conceito, os pesquisadores planejam testar esse conceito inovador para melhorar a disfunção dos vasos linfáticos em pacientes com linfedema. A randomização será realizada entre uma dieta cetogênica e uma dieta isocalórica. Após randomização e medições basais (determinação das necessidades e ingestão de energia), a intervenção consistirá em 3 fases: um período inicial de uma semana, 24 semanas de KD estrito e 24 semanas de Dieta Atkins Modificada. Na primeira fase, o período inicial de uma semana, é o estabelecimento do nível de cetose individual (em média, após cinco dias de introdução da cetose). Durante este período de rodagem, a proporção exata de lipídios sobre proteínas e carboidratos será determinada por paciente com base em uma dieta isocalórica; esta relação irá variar por paciente e ao longo do tempo. Todos os dias, estão previstos 40 g de KetoCal, um líquido nutricionalmente completo pronto para beber, para garantir quantidades adequadas de vitaminas e minerais e para garantir a cetose durante a noite (alguns pacientes bebem alguns goles do shake durante a noite). Durante esse período de adaptação, os pacientes se familiarizarão com sua dieta e, principalmente, aprenderão quais alimentos são permitidos e quais não são. Para auxiliar os pacientes, o programa ketobel (um programa de computador desenvolvido pelos nutricionistas metabólicos da Unidade de Nutrição Clínica do University Hospital Leuven) permitirá o cálculo da quantidade exata de alimentos/lipídios que cada paciente pode/precisa consumir. As instruções dadas pelo programa permitirão que os pacientes criem um cardápio de acordo com suas preferências pessoais, com o objetivo final de aumentar a adesão ao KD. Um nutricionista assistirá intensivamente cada participante neste período inicial (10 h/semana). Para garantir o estado cetótico, a cetose será medida duas vezes ao dia (manhã e noite) usando bastões urinários. Se houver uma mudança no estado cetótico, a relação lipídios/frações não lipídicas será ajustada em colaboração com o nutricionista.

Na segunda fase, 24 semanas de KD estrito, os pacientes receberão 40 g de KetoCal diariamente e o nutricionista assistirá o paciente durante esta fase 2 horas/semana. Esse suporte é necessário, pois a proporção lipídica/não lipídica para obter cetose também varia ao longo do tempo. Na segunda fase, o nutricionista avaliará semanalmente o estado geral de saúde, parâmetros corporais (peso, circunferência da cintura), atividade física, perda de peso e adesão à dieta. O perfil de metabólitos plasmáticos (diferentes tipos de colesterol, triglicerídeos, glicemia de jejum, hsCRP, corpos cetônicos) será realizado a cada 3 semanas. Para estimular a adesão à dieta, serão organizadas sessões de chat entre os pacientes e um nutricionista, como moderador; estas sessões decorrerão uma vez por semana e permitirão aos pacientes trocar ideias/receitas sobre a dieta e motivar-se mutuamente. Estas sessões de chat foram previamente organizadas pelos membros do grupo de Endocrinologia Clínica e Experimental noutros projetos e foram consideradas pelos doentes como uma mais valia e um estímulo para continuar a intervenção.

Na terceira fase, a dieta dos pacientes será menos rigorosa e adaptada a uma Dieta Atkins Modificada. Essa mudança é necessária para aumentar a adesão por um lado e permitir um acompanhamento por um período mais longo.

Durante o período de rodagem, também serão avaliadas as necessidades energéticas e a ingestão do grupo controle. Durante este período de rodagem, o nutricionista irá discutir a dieta e a manutenção de uma dieta isocalórica com os pacientes. Como tal, a dieta do grupo de controle não mudará de seu padrão alimentar normal, a menos que o paciente esteja seguindo uma dieta semelhante à de Atkins. Neste último caso, o paciente será solicitado a mudar a dieta para uma dieta belga normal. Durante as primeiras 24 semanas do período de intervenção, os pacientes serão contatados a cada 3 semanas para estimular os participantes e acompanhar alguns marcadores antropométricos básicos, como peso e circunferência da cintura. O nutricionista também adaptará, se necessário, a dieta isocalórica do grupo controle durante o período de intervenção para compensar a possível perda de peso indesejada dos pacientes do grupo KD. Na terceira fase do estudo, os pacientes não serão contatados fora do padrão de atendimento e os dados só serão coletados após 48 semanas.