Ketogen diett: en ny metabolsk strategi for å behandle lymfødempasienter? (KETOLYMPH)

Lymfødem er en invalidiserende lidelse som alvorlig svekker pasientenes livskvalitet og krever livslang oppmerksomhet. Det kan klassifiseres som primær eller sekundær, basert på etiologien. Primært lymfødem er en sjelden, medfødt lidelse forårsaket av arvelig genetisk mutasjon på en rekke gener som er avgjørende for lymfatisk karutvikling og funksjon. Ervervet (eller sekundært) lymfødem er en konsekvens av lymfatisk traume, hovedsakelig på grunn av kirurgi eller strålebehandling for ulike typer kreft, med aksillær og/eller inguinal lymfeknutedisseksjon som den vanligste årsaken. På cellenivå utløser forstyrret eller dysfunksjonell lymfedrenasje akkumulering av interstitiell væske, påvirker cellulær atferd negativt og induserer infiltrasjon av fibroblaster, adipocytter og keratinocytter, noe som til slutt fører til mulig fibrose og sårdannelse.

Lymfødem i øvre ekstremiteter rammer oftest brystkreftpasienter, mens lymfødem i nedre ekstremiteter typisk er assosiert med gynekologisk kreft, prostatakreft, lymfom og melanom. Foruten funksjonsnedsettelsen, reduserer lymfødem livskvaliteten alvorlig, noe som forårsaker psykososiale problemer som depresjon, seksuelle dysfunksjoner, sosial unngåelse og redusert selvtillit. Mens prevalensen av lymfødem er relativt høy (1,33-1,44 promille), er dens sanne prevalens sannsynligvis undervurdert og 1 av 6 pasienter som gjennomgår behandling for en solid svulst utvikler til slutt lymfødem.

Likevel forblir behandling for lymfatisk dysfunksjon stort sett symptomatisk, uten reell kur. I følge International Society of Lymphology, må lymfødem behandles med Decongestive Lymphatic Therapy, et to-trinns behandlingsprogram. Under den første eller intensive fasen må lymfødem reduseres maksimalt: denne fasen består av hudpleie, manuell lymfedrenasje (MLD), flerlagsbandasje og treningsterapi. Den andre eller vedlikeholdsfasen tar sikte på å bevare og optimere resultatet oppnådd i den første fasen, og består av hudpleie, kompresjon med en elastisk erme med lav strekk, øvelser og MLD. Hudpleie, flerlags bandasje, elastisk erme og øvelser er behandlingsmodaliteter som kan utføres av pasientene selv, etter nøye instruksjon fra legen. Tvert imot, MLD må påføres av en fysioterapeut og medfører derfor store økonomiske kostnader for pasienten og helsevesenet. I tillegg kan reduktive teknikker, som direkte eksisjon og fettsuging, brukes hos pasienter med mer avanserte stadier av lymfødem med en dominerende fibrofettkomponent10. Oppmuntrende første resultater, det vil si symptomatisk forbedring og reduksjon i overflødig volum, har blitt oppnådd med lymfovenøs bypass, mikrokirurgisk anastomose ved å samle lymfekar til tilstøtende venoler, og vaskularisert lymfeknutetransplantasjon, hvor lymfeknuter høstes fra en upåvirket region og overføres til lymfødematøst område. Imidlertid kan alle tilgjengelige behandlinger så langt kun tilby stabilisering av lymfødem og forhindre videre utvikling, men de tilbyr ikke en definitiv kur. Det er derfor et stort udekket behov for å utvikle nye effektive terapier for lymfødem og mer generell lymfekardysfunksjon. I motsetning til ulike strategier som hemmer lymfekarvekst, har stimulering av lymfatisk karvekst vært mer utfordrende; det er foreløpig ingen godkjent klinisk strategi for å lindre lymfatiske dysfunksjoner. I denne studien vil vi evaluere en helt ny pro-lymphangiogen strategi, ikke basert på levering av lymfangiogene vekstfaktorer, men snarere basert på modulering av lymfatisk endotelcellemetabolisme. Laboratoriet for angiogenese og vaskulær metabolisme (PCA-laboratoriet), Catholic University Leuven, ledet av prof. Peter Carmeliet rapporterte nylig at metabolisme (glykolyse, fettsyre-β-oksidasjon, glutaminmetabolisme) av endotelceller, cellene som langs blodårene, kontrollerer kar. spire. Innledende eksperimenter fra dette PCA-laboratoriet indikerer at Ketogenic Diet (KD), som er effektiv for å øke nivåene av ßOHB både i plasma og lymfe, forbedrer sykdomsutfallet i muse(hale)modellen av lymfødem, ved å redusere ødemdannelse over tid. Påfallende nok avslørte lymfangiografi med Evans blåfarge at KD forbedrer lymfekarfunksjonen, øker fargestoffopptaket etter subkutan injeksjon i lymfødemvevet og dets drenering til lymfe, plasma og lymfeknuter.

Basert på disse proof-of-concept-dataene planlegger etterforskerne å teste dette innovative konseptet for å lindre lymfekardysfunksjon hos lymfødempasienter. Randomisering vil bli utført mellom en ketogen diett og en isokalorisk diett. Etter randomisering og baseline-målinger (bestemmelse av energibehov og inntak) vil intervensjonen bestå av 3 faser: en ukes innkjøringsperiode, 24 uker streng KD og 24 uker Modifisert Atkins Diet. I den første fasen, den ene ukens innkjøringsperioden, er etablering av det individuelle ketosenivået (gjennomsnittlig etter fem dager introduseres ketose). I løpet av denne innkjøringsperioden vil det nøyaktige forholdet mellom lipider og proteiner og karbohydrater bli bestemt per pasient basert på en isokalorisk diett; dette forholdet vil variere per pasient og over tid. Hver dag er det planlagt 40 g KetoCal, en ernæringsmessig komplett drikkeklar væske, for å sikre tilstrekkelige mengder vitaminer og mineraler og for å sikre ketose om natten (noen pasienter drikker noen slurker av shaken i løpet av natten). I løpet av denne innkjøringsperioden vil pasienter bli kjent med kostholdet sitt, og spesielt vil de lære hvilke matvarer som er tillatt og hvilke som ikke er det. For å hjelpe pasientene vil ketobel-programmet (et dataprogram utviklet av metabolske kostholdseksperter ved Clinical Nutrition Unit, Universitetssykehuset Leuven) tillate beregning av den nøyaktige mengden mat/lipider hver pasient kan/trenger å innta. Instruksjonene gitt av programmet vil tillate pasienter å lage en meny i henhold til deres personlige preferanser, med det endelige målet å øke etterlevelsen av KD. En kostholdsekspert vil bistå hver deltaker intensivt i denne innkjøringsperioden (10 t/uke). For å sikre ketotisk tilstand vil ketose bli målt to ganger om dagen (morgen og kveld) ved hjelp av urinstikker. Ved endring i ketotisk tilstand vil lipid/ikke-lipidfraksjonsforholdet justeres i samarbeid med ernæringsfysiolog.

I den andre fasen, 24 uker med streng KD, vil pasientene motta 40 g KetoCal daglig og kostholdseksperten vil bistå pasienten i denne fasen 2 timer/uke. Denne støtten er nødvendig siden lipid/ikke-lipid-forholdet for å oppnå ketose også varierer over tid. I den andre fasen vil kostholdseksperten vurdere på ukentlig basis generell helsetilstand, kroppsparametre (vekt, midjeomkrets), fysisk aktivitet, vekttap og overholdelse av kosthold. Plasmametabolittprofilen (ulike typer kolesterol, triglyserider, fastende glukose, hsCRP, ketonlegemer) vil bli utført hver 3. uke. For å stimulere til overholdelse av dietten, vil det bli organisert chat-økter mellom pasienter og en kostholdsveileder, som moderator; disse øktene vil finne sted en gang i uken og lar pasientene utveksle ideer/oppskrifter om kostholdet og motivere hverandre. Disse chat-sesjonene har tidligere blitt organisert av medlemmene i gruppen Klinisk og Eksperimentell Endokrinologi i andre prosjekter og ble av pasientene vurdert som en merverdi og en stimulans til å fortsette med intervensjonen.

I tredje fase vil pasientenes kosthold være mindre strengt og tilpasset et Modifisert Atkins-kosthold. Dette skiftet er nødvendig for å øke etterlevelsen på den ene siden og for å tillate oppfølging over en lengre periode.

I innkjøringsperioden vil også kontrollgruppens energibehov og inntak vurderes. I denne innkjøringsperioden vil kostholdseksperten diskutere kosthold og vedlikehold av et isokalorisk kosthold med pasientene. Som sådan vil dietten til kontrollgruppen ikke endre seg fra deres normale kostholdsmønster, med mindre en pasient følger en Atkins-lignende diett. I sistnevnte tilfelle vil pasienten bli bedt om å endre dietten til en vanlig belgisk diett. I løpet av de første 24 ukene av intervensjonsperioden vil pasientene bli kontaktet hver 3. uke for å stimulere deltakerne og for å følge opp noen grunnleggende antropometriske markører, som vekt og midjeomkrets. Kostholdseksperten vil også tilpasse, om nødvendig, isokaloridietten til kontrollgruppen i intervensjonsperioden for å matche mulig uønsket vekttap hos pasienter i KD-gruppen. I den tredje fasen av studien vil pasienter ikke bli kontaktet utenfor standardbehandlingen, og dataene vil først bli samlet inn etter 48 uker.