Hydroxychloroquine et Ivermectine pour le traitement de l'infection au COVID-19

Contexte Fin décembre 2019, les autorités sanitaires de la République populaire de Chine ont signalé plusieurs cas de pneumonie d'origine inconnue dans la ville de Wuhan, province du Hubei, en Chine. Le 31 décembre 2019, le Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a lancé des recherches étiologiques et épidémiologiques sur cette maladie. Trois échantillons de lavage bronchoalvéolaire ont été prélevés sur des patients de l'hôpital Jinyintan de Wuhan et, grâce à divers processus, ils en sont venus à identifier un nouveau coronavirus qu'ils ont initialement appelé le 7 janvier 2020 comme : 2019-nCoV. En janvier 2020, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a émis les premières recommandations sur la surveillance épidémiologique de ce nouveau coronavirus.

Le 22 janvier 2020, la première session du Comité des urgences a été convoquée par l'OMS à Genève, en Suisse, et le 30 janvier, l'urgence de santé publique d'importance internationale (ESPII) a été déclarée pour l'épidémie de 2019.

Le 11 février, le Comité international de taxonomie des virus composé d'experts, se basant sur la biologie, l'espèce et le type de virus isolés, nomme ce nouveau coronavirus SARS-CoV-2 et répond au "Syndrome Respiratoire Aigu Sévère Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 pour son sigle en anglais), l'OMS propose le même jour d'appeler la maladie causée par le SRAS-CoV-2 COVID-19.

Le premier cas signalé en Amérique latine était au Brésil le 26 février et le 28 du même mois, le Mexique communique son premier cas confirmé du nouveau coronavirus chez un patient de 35 ans issu d'un voyage en Italie. Compte tenu des niveaux alarmants de propagation et de gravité du COVID-19, lors d'une conférence de presse le 11 mars 2020, le directeur général de l'OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, déclare l'épidémie de SRAS-CoV-2.5 comme une pandémie.

IVERMECTINE Le génome viral du SRAS-CoV-2 a été rapidement séquencé pour permettre un test diagnostique, un suivi épidémiologique et le développement de stratégies préventives et thérapeutiques, cependant, à ce jour, il n'existe aucune preuve d'essais cliniques pour une thérapie qui améliore le évolution des patients suspectés ou confirmés COVID-19.

De nouveaux candidats potentiels pour le traitement de cette maladie ont émergé. Une étude préclinique a montré que l'ivermectine, un médicament antiparasitaire approuvé par la FDA, réduit la charge virale du SRAS-CoV-2 in vitro.

L'ivermectine est un antiparasitaire à large spectre qui a montré une activité antivirale contre un large groupe de virus ces dernières années. Il a été démontré qu'il inhibe l'importation de l'intégrase virale du VIH dans le noyau des cellules humaines ainsi que la réplication du virus. Il fait quelque chose de similaire avec d'autres protéines du virus SV40 et du virus de la dengue. Il a également été démontré qu'il limite l'infection par des virus à ARN tels que la dengue, le virus du Nil occidental, le virus de l'encéphalite équine vénézuélienne et le virus de la grippe. Il s'est également avéré efficace contre les virus à ADN tels que la pseudorage des souris. En revanche, il n'a pas été démontré d'efficacité contre le virus zika chez la souris, même si cela devrait être réévalué.

Des études sur le coronavirus SARS-CoV-1 ont révélé que l'importine alpha/beta1 du virus joue un rôle dans l'infection en relation avec les signaux intracellulaires de la protéine de capside, ce qui peut avoir un impact sur la division des cellules hôtes. Des études sur des cultures de cellules infectées montrent que l'ivermectine a un puissant effet antiviral contre le SRAS-CoV-2 et ouvre des attentes pleines d'espoir pour l'utilisation de cet antiparasitaire dans le traitement précoce du COVID-19, ce qui est susceptible d'aider à réduire la charge virale, à prévenir la progression vers phase sévère et limiter la transmission de personne à personne. Par conséquent, le développement de protocoles cliniques le comparant à d'autres antiviraux avec des mécanismes d'action alternatifs est important et devrait être établi dès que possible.

Dans l'étude de Patel et al., l'ivermectine a été évaluée dans une cohorte de patients nécessitant une ventilation mécanique invasive. Dans le groupe ivermectine, ils ont été admis à une dose de 150mcg/kg une fois intubés et ont observé une réduction significative de la mortalité, ainsi que des réductions significatives de la durée d'hospitalisation et des jours en unité de soins intensifs.

Hydroxychloroquine Les médicaments antipaludiques tels que la chloroquine (CQ) et l'hydroxychloroquine (HCQ) sont utilisés depuis plus d'un siècle. Ils ont été utilisés non seulement pour le paludisme mais aussi dans les affections rhumatismales en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires et de leur bon profil d'innocuité. C'est pourquoi, en pleine pandémie, la question de l'utilisation des antipaludéens dans le traitement et la prophylaxie du covid-19 a été posée.

Kayaerts et al. ont démontré l'inhibition du SRAS-CoV par la chloroquine dans les cellules Vero E6 à différents moments post-infection. Vincent et al. ont démontré l'effet d'inhibition dose-dépendant du virus sur les cellules Vero E6 immédiatement après l'absorption virale et également 3 à 5 heures plus tard. Ils ont également démontré que les cellules prétraitées avec CQ étaient réfractaires au virus en plus d'améliorer la glycosylation terminale du récepteur ACE2, de diminuer l'affinité virale pour le récepteur et de réduire également le début de l'infection. Ce qui précède illustre la possibilité d'utiliser l'HCQ pour la prophylaxie ou le traitement contre le SRAS-CoV. En raison des similitudes du SRAS-CoV-2 avec le virus du SRAS, plusieurs études ont proposé l'utilisation de HCQ et de CQ pour la gestion de la pandémie actuelle.

Wang et al. ont testé l'effet in vitro de plusieurs antiviraux approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis d'Amérique. Le remdesivir a montré un blocage de l'infection virale après l'entrée du virus avec une concentration efficace de 50 % (CE50) de 0,77 μM et une concentration cytotoxique de 50 % (CC50) supérieure à 100 μM. La chloroquine avait une CE50 = 1,13 μM, et une CC50 supérieure à 100 μM et une CE90 de 6,9 ​​μM. La chloroquine était efficace au niveau viral d'entrée et de post-entrée, tandis que le remdesivir n'était efficace qu'au niveau post-entrée. Ce qui précède suggère une utilisation possible de CQ comme prophylactique pour l'infection par le SRAS-CoV-2.19.

Yao et al. Également testé l'effet de HCQ et CQ in vitro. Ils ont testé l'activité pharmacologique de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine à l'aide de cellules Vero infectées par le SARS-CoV-2. Des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) ont été mis en œuvre pour les deux médicaments en intégrant séparément leurs données in vitro. À l'aide de modèles PBPK, les concentrations d'hydroxychloroquine dans le liquide pulmonaire ont été simulées sous 5 régimes posologiques différents afin d'explorer le régime le plus efficace tout en tenant compte du profil d'innocuité du médicament. Dans cette étude, il a été constaté que la HCQ (EC50 = 0,72 μM) est plus puissante que la chloroquine (EC50 = 5,47 μM) in vitro. Sur la base des résultats des modèles PBPK, une dose de charge de 400 mg deux fois par jour de sulfate d'hydroxychloroquine administré par voie orale est recommandée, suivie d'une dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours pour l'infection par le SRAS-CoV-2, puisqu'elle a atteint trois fois la puissance du phosphate CQ lorsqu'il est administré 500 mg deux fois par jour 5 jours à l'avance.

Gao et al. a démontré la supériorité de la CQ sur le traitement témoin chez plus de 100 patients en ce qui concerne l'inhibition de l'exacerbation de la pneumonie, l'amélioration des résultats d'imagerie pulmonaire, la promotion de la conversion négative du virus et le raccourcissement de l'évolution de la maladie dans plus de 10 hôpitaux en Chine. Gautret et al. ont traité 20 patients avec de l'hydroxychloroquine et ont comparé les résultats avec 16 témoins en France. Ils ont utilisé la PCR pour mesurer la charge virale aux jours 3, 4, 5 et 6 après l'inclusion. Le groupe de traitement avait un âge moyen plus élevé, mais aucune différence de sexe n'a été faite entre les deux groupes. Des patients asymptomatiques et des patients présentant des infections des voies respiratoires supérieures et inférieures ont été traités. Ils ont conclu que l'HCQ était efficace pour réduire la charge virale. Les résultats au jour 3 ont indiqué que 50% des patients traités par HCQ avaient une réduction de la charge virale (p = 0,005), au jour 4, il a montré une réduction de 60% (p = 0,04) au jour 5, une réduction de 65% ( p= 0,006) et au jour 6, 70% des patients ont montré une diminution de la charge virale (p= 0,001). De plus, ils ont décrit l'effet synergique de l'azithromycine lorsqu'elle est utilisée en conjonction avec HCQ pour diminuer la charge virale. Le double traitement a montré une diminution de 100 % de la charge virale (p

Dans les recommandations récemment publiées de l'American Society for Infectious Diseases (IDSA) le 11 avril 2020, il est établi que chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19, l'utilisation de l'HCQ/CQ ne doit être donnée que dans le cadre d'un essai clinique .

Les meilleures preuves actuellement disponibles n'ont pas réussi à démontrer ou à exclure un effet bénéfique de l'HCQ sur la progression clinique du COVID-19, comme déduit par les résultats radiologiques, ou sur la clairance virale au moyen de tests PCR, bien qu'une proportion un peu plus élevée dans le groupe HCQ ont connu une amélioration clinique (RR : 1,47 ; IC à 95 % 1,02 - 2,11, p = 0,04). Cependant, la certitude des données probantes a été jugée très faible, principalement en raison de la petite taille des échantillons, des co-interventions et du risque de biais dû aux limitations méthodologiques. De plus, les résultats sélectionnés doivent être considérés comme indirects, car les résultats significatifs pour les patients (par exemple, la mortalité, le taux de progression vers le SDRA et le besoin de ventilation mécanique) n'étaient pas disponibles.

Les études évaluant l'ajout d'azithromycine (AZ) à l'HCQ ont fourni des comparaisons indirectes de l'échec de la clairance virologique avec des témoins historiques. Le risque de mortalité observé chez les patients ayant reçu HCQ + AZ pendant l'hospitalisation était de 3,4 % (6/175 patients). Cependant, un taux de mortalité estimé dans une cohorte non traitée n'a pas été fourni dans le manuscrit. Par rapport à l'absence de clairance virale dans les contrôles historiques (100% d'échec virologique), 12 patients symptomatiques ont été comparés au jour 5 ou 6 d'un hôpital séparé en France. Les patients qui ont reçu un traitement HCQ + AZ ont présenté numériquement moins de cas d'échec virologique (43 % d'échec virologique combiné ; 29/71 patients). Il y a une très faible certitude dans cette comparaison de l'effet du traitement, principalement en raison d'un biais de sélection à risque très élevé, ce qui rend toute affirmation d'efficacité très incertaine. De plus, s'appuyer sur des résultats intermédiaires, tels que la clairance virale pour déterminer les résultats importants pour le patient (y compris une réduction du développement de la pneumonie, de l'admission à l'hôpital ou aux soins intensifs, ou la nécessité d'une intubation) ajoute une autre couche d'imprécision.

Enfin, Barbosa et al ont mené une étude comparative d'adultes hospitalisés atteints de pneumonie virale secondaire au SRAS-CoV-2 au cours des deux dernières semaines de mars 2020. Un groupe recevant HCQ et des mesures de soutien contre un autre groupe qui n'a reçu que des mesures de soutien. Les principaux critères d'évaluation étaient l'effet de l'utilisation de l'hydroxychloroquine sur la nécessité d'augmenter l'assistance respiratoire, la modification du nombre de lymphocytes et la modification du rapport neutrophiles-lymphocytes. Dans cette étude, sur 63 patients inclus, 32 ont été affectés au bras HCQ. L'administration de HCQ était associée à la nécessité d'augmenter le degré d'assistance ventilatoire par rapport à ceux qui n'avaient pas reçu de HCQ pendant 5 jours (p = 0,013). L'évolution des lymphocytes totaux dans le groupe HCQ n'était pas différente de celle du groupe qui n'a reçu que des mesures de soutien. Ces auteurs ont conclu que l'utilisation de l'HCQ tend à aggraver le rapport neutrophiles/lymphocytes par rapport au groupe qui n'a reçu que des mesures de soutien, en plus du fait que l'utilisation de l'HCQ s'est avérée augmenter le risque que le patient ait besoin d'une prise en charge ventilatoire avec intubation. .

Définition du problème

En raison du taux élevé de propagation de l'infection au COVID-19, associé à un taux élevé d'hospitalisations pour insuffisance respiratoire, le traitement empirique d'agents actifs in vitro est devenu une pratique courante.

L'hydroxychloroquine et l'ivermectine ont démontré une inhibition virale in vitro et des expériences d'observation les ont proposées comme des alternatives potentiellement sûres avec une efficacité clinique.

Les traitements proposés ont une marge de sécurité adéquate, en plus du fait que nous avons une grande expérience clinique car ils étaient auparavant utilisés chez l'homme pour traiter le paludisme, les maladies rhumatologiques ou les parasitoses. Pour cette raison, en conjonction avec le besoin urgent de rechercher des alternatives thérapeutiques, des études contrôlées sont nécessaires sans présumer d'efficacité.

Justification L'infection au COVID-19 a provoqué l'effondrement des systèmes de santé dans les pays industrialisés en raison du grand nombre de patients nécessitant une assistance respiratoire. Il n'y a pas de traitement standard pour la gestion de cette infection et l'accent a été mis sur le maintien de la vie et la gestion déjà connus du syndrome d'insuffisance respiratoire chez l'adulte chez les patients gravement malades. Les traitements utilisés empiriquement ont un profil d'innocuité adéquat en raison de l'expérience dans d'autres contextes cliniques. L'utilisation de ces alternatives empiriques doit être basée sur des essais cliniques car l'efficacité et la sécurité ne doivent pas être supposées dans le groupe de patients atteints de COVID-19. L'hôpital Miguel Hidalgo Centennial a été désigné comme centre d'hospitalisation pour les patients COVID-19 à Aguascalientes au Mexique.

Hypothèse

Le traitement par hydroxychloroquine ou ivermectine sera supérieur au placebo, avec une durée d'hospitalisation plus courte et un taux de complications plus faible (intubation, choc septique ou décès).