Hydroxychloroquine en Ivermectine voor de behandeling van COVID-19-infectie

Achtergrond Eind december 2019 meldden de gezondheidsautoriteiten van de Volksrepubliek China verschillende gevallen van longontsteking van onbekende oorsprong in de stad Wuhan, provincie Hubei, China. Op 31 december 2019 is het Chinese Centrum voor ziektebestrijding en -preventie begonnen met etiologisch en epidemiologisch onderzoek naar deze ziekte. Er werden drie monsters van bronchoalveolaire lavage genomen van patiënten uit het Jinyintan-ziekenhuis in Wuhan en via verschillende processen kwamen ze tot de identificatie van een nieuw coronavirus dat ze aanvankelijk op 7 januari 2020 noemden als: 2019-nCoV. In januari 2020 deed de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de eerste aanbevelingen over de epidemiologische surveillance van dit nieuwe coronavirus.

Op 22 januari 2020 werd de eerste sessie van het Comité voor noodgevallen bijeengeroepen door de WHO in Genève, Zwitserland, en op 30 januari werd de noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationaal belang (ESPII) uitgeroepen tot de uitbraak van 2019.

Op 11 februari benoemt het International Committee on Virus Taxonomy, bestaande uit experts, op basis van de biologie, soort en type geïsoleerd virus, dit nieuwe coronavirus als SARS-CoV-2 en reageert het op "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 voor zijn acroniem in het Engels), stelt de WHO diezelfde dag voor om de door SARS-CoV-2 veroorzaakte ziekte COVID-19 te noemen.

Het eerste geval dat in Latijns-Amerika werd gemeld, was op 26 februari in Brazilië en op 28 van dezelfde maand meldt Mexico zijn eerste bevestigde geval van het nieuwe coronavirus bij een 35-jarige patiënt van een reis naar Italië. Gezien de alarmerende verspreidingsniveaus en ernst van COVID-19, verklaart de directeur-generaal van de WHO, Tedros Adhanom Ghebreyesus, tijdens een persconferentie op 11 maart 2020 de uitbraak van SARS-CoV-2.5 als een pandemie.

IVERMECTINE Het genoom van het virus van SARS-CoV-2 werd snel gesequenced om een ​​diagnostische test, epidemiologische follow-up en de ontwikkeling van preventieve en therapeutische strategieën mogelijk te maken. Tot op heden is er echter geen bewijs uit klinische onderzoeken voor enige therapie die de evolutie van patiënten waarvan wordt vermoed of bevestigd dat ze COVID-19 hebben.

Er zijn nieuwe potentiële kandidaten voor de behandeling van deze ziekte opgedoken. Een preklinische studie toonde aan dat ivermectine, een door de FDA goedgekeurd antiparasitair geneesmiddel, de virale lading van SARS-CoV-2 in vitro vermindert.

Ivermectine is een antiparasiticum met een breed spectrum dat de afgelopen jaren antivirale activiteit heeft getoond tegen een brede groep virussen. Er is aangetoond dat het de invoer van hiv-viraal integrase in de kern van menselijke cellen en ook de replicatie van het virus remt. Het doet iets vergelijkbaars met andere eiwitten van het SV40-virus en het dengue-virus. Er is ook aangetoond dat het de infectie van RNA-virussen zoals dengue, West-Nijlvirus, Venezolaans equine-encefalitisvirus en influenzavirus beperkt. Het is ook aangetoond dat het effectief is tegen DNA-virussen zoals pseudorabiës van de muizen. Aan de andere kant is niet aangetoond dat het effectief is tegen het zikavirus bij muizen, hoewel dit opnieuw moet worden beoordeeld.

Studies naar het SARS-CoV-1-coronavirus hebben aangetoond dat de alfa/beta1-import van het virus een rol speelt bij infectie in relatie tot intracellulaire signalen van het capside-eiwit, wat een invloed kan hebben op de deling van gastheercellen. Studies in culturen van geïnfecteerde cellen tonen aan dat ivermectine een krachtig antiviraal effect heeft tegen SARS-CoV-2 en schept hoopvolle verwachtingen voor het gebruik van dit antiparasitaire middel bij de vroege behandeling van COVID-19, wat waarschijnlijk zal helpen de virale lading te verminderen, progressie naar ernstige fase en beperking van overdracht van persoon op persoon. Daarom is de ontwikkeling van klinische protocollen die het vergelijken met andere antivirale middelen met alternatieve werkingsmechanismen belangrijk en moet zo snel mogelijk worden vastgesteld.

In de studie van Patel et al. werd Ivermectine geëvalueerd in een cohort van patiënten die invasieve mechanische beademing nodig hadden. In de ivermectinegroep werden ze opgenomen tot een dosis van 150 mcg/kg nadat ze waren geïntubeerd en zagen ze een significante vermindering van de mortaliteit, evenals een significante vermindering van de duur van de ziekenhuisopname en het aantal dagen op de intensive care.

Hydroxychloroquine Antimalariamiddelen zoals chloroquine (CQ) en hydroxychloroquine (HCQ) worden al meer dan een eeuw gebruikt. Ze zijn niet alleen gebruikt voor malaria, maar ook bij reumatische aandoeningen vanwege hun ontstekingsremmende eigenschappen en een goed veiligheidsprofiel. Daarom is tijdens een pandemie de kwestie van het gebruik van antimalariamiddelen bij de behandeling en profylaxe van covid-19 aan de orde gesteld.

Kayaerts et al. demonstreerde de remming van SARS-CoV door chloroquine in Vero E6-cellen op verschillende tijdstippen na infectie. Vincent et al. toonde het dosisafhankelijke remmende effect van het virus op Vero E6-cellen aan onmiddellijk na virale absorptie en ook 3 tot 5 uur later. Ze toonden ook aan dat de met CQ voorbehandelde cellen ongevoelig waren voor het virus, naast het verbeteren van de terminale glycosylering van de ACE2-receptor, het verminderen van de virale affiniteit voor de receptor en ook het verminderen van het begin van infectie. Het bovenstaande illustreert de mogelijkheid om HCQ te gebruiken voor profylaxe of behandeling tegen SARS-CoV. Vanwege de overeenkomsten van SARS-CoV-2 met het SARS-virus, hebben verschillende onderzoeken het gebruik van HCQ en CQ voorgesteld voor het beheer van de huidige pandemie.

Wang et al. testte het in vitro effect van verschillende antivirale middelen die zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten van Amerika. Remdesivir vertoonde blokkering van virale infectie na binnenkomst van het virus met een effectieve concentratie van 50% (EC50) van 0,77 μM en een cytotoxische concentratie van 50% (CC50) groter dan 100 μM. Chloroquine had een EC50 = 1,13 μM en een CC50 groter dan 100 μM en een EC90 van 6,9 μM. Chloroquine was effectief op het niveau van virale binnenkomst en post-entry, terwijl remdesivir alleen effectief was op het niveau na binnenkomst. Het bovenstaande suggereert een mogelijk gebruik van CQ als profylactisch middel voor SARS-CoV-2.19-infectie.

Yao et al. Ook het effect van HCQ en CQ in vitro getest. Ze testten de farmacologische activiteit van chloroquine en hydroxychloroquine met behulp van Vero-cellen die waren geïnfecteerd met SARS-CoV-2. Op fysiologie gebaseerde farmacokinetische modellen (PBPK) werden voor beide geneesmiddelen geïmplementeerd, waarbij hun in vitro gegevens afzonderlijk werden geïntegreerd. Met behulp van PBPK-modellen werden hydroxychloroquineconcentraties in het longvocht gesimuleerd onder 5 verschillende doseringsregimes om het meest effectieve regime te onderzoeken, rekening houdend met het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel. In deze studie werd gevonden dat HCQ (EC50 = 0,72 μM) in vitro krachtiger is dan chloroquine (EC50 = 5,47 μM). Op basis van de resultaten van de PBPK-modellen wordt een oplaaddosis van 400 mg tweemaal daags oraal toegediend hydroxychloroquinesulfaat aanbevolen, gevolgd door een onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal daags gedurende 4 dagen voor infectie door SARS-CoV-2, aangezien het driemaal de potentie van CQ-fosfaat bij toediening van 500 mg tweemaal daags 5 dagen van tevoren.

Gao et al. toonde de superioriteit aan van CQ ten opzichte van controlebehandeling bij meer dan 100 patiënten met betrekking tot remming van exacerbatie van longontsteking, verbetering van bevindingen van longbeeldvorming, bevordering van negatieve virusconversie en verkorting van het ziekteverloop in meer dan 10 ziekenhuizen in China. Gautret et al. behandelde 20 patiënten met hydroxychloroquine en vergeleek de resultaten met 16 controles in Frankrijk. Ze gebruikten PCR om de virale belasting te meten op dag 3, 4, 5 en 6 na opname. De behandelingsgroep had een hogere gemiddelde leeftijd, maar er werd geen verschil gemaakt tussen de twee groepen. Asymptomatische patiënten en patiënten met infecties van de bovenste en onderste luchtwegen werden behandeld. Ze concludeerden dat HCQ effectief was in het verminderen van de virale belasting. De resultaten op dag 3 gaven aan dat 50% van de met HCQ behandelde patiënten een vermindering van de virale last had (p = 0,005), op dag 4 een vermindering van 60% (p = 0,04) op dag 5, een vermindering van 65% ( p= 0,006) en op dag 6 vertoonde 70% van de patiënten een vermindering van de viral load (p= 0,001). Bovendien beschreven ze het synergetische effect van azithromycine bij gebruik in combinatie met HCQ om de virale belasting te verminderen. Dubbele behandeling toonde een 100% afname van de viral load (p

In de recent gepubliceerde aanbevelingen van de American Society for Infectious Diseases (IDSA) van 11 april 2020 wordt vastgelegd dat bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19 het gebruik van HCQ/CQ alleen mag worden gegeven in het kader van een klinische studie .

Het beste bewijs dat momenteel beschikbaar is, kan een gunstig effect van HCQ op de klinische progressie van COVID-19, zoals afgeleid uit radiologische bevindingen, of op virale klaring door middel van PCR-testen niet aantonen of uitsluiten, hoewel een iets hoger percentage in de HCQ-groep ervaren klinische verbetering (RR: 1,47; 95% BI 1,02 - 2,11, p=0,04). De zekerheid van het bewijs werd echter als zeer laag beoordeeld, voornamelijk vanwege de kleine steekproefomvang, co-interventies en het risico op vertekening als gevolg van methodologische beperkingen. Bovendien moeten de geselecteerde resultaten als indirect worden beschouwd, aangezien significante patiëntuitkomsten (bijv. mortaliteit, mate van progressie naar ARDS en behoefte aan mechanische beademing) niet beschikbaar waren.

Studies die de toevoeging van azitromycine (AZ) aan HCQ evalueerden, leverden indirecte vergelijkingen op van falen van virologische klaring met historische controles. Het waargenomen risico op overlijden bij patiënten die HCQ + AZ kregen tijdens de ziekenhuisopname was 3,4% (6/175 patiënten). In het manuscript werd echter geen geschat sterftecijfer in een onbehandeld cohort gegeven. Vergeleken met het ontbreken van virale klaring bij historische controles (100% virologisch falen), werden 12 symptomatische patiënten vergeleken op dag 5 of 6 van een apart ziekenhuis in Frankrijk. Patiënten die HCQ + AZ-behandeling kregen, ondervonden numeriek minder gevallen van virologisch falen (43% gecombineerd virologisch falen; 29/71 patiënten). Er is een zeer lage zekerheid in deze vergelijking van het behandelingseffect, voornamelijk als gevolg van selectiebias met een zeer hoog risico, waardoor claims over effectiviteit zeer onzeker zijn. Bovendien voegt het vertrouwen op tussentijdse uitkomsten, zoals virale klaring om belangrijke uitkomsten voor de patiënt te bepalen (waaronder een vermindering van de ontwikkeling van longontsteking, ziekenhuis- of IC-opname, of de behoefte aan intubatie), nog een laag onnauwkeurigheid toe.

Tot slot voerden Barbosa et al. gedurende de laatste twee weken van maart 2020 een vergelijkende studie uit van in het ziekenhuis opgenomen volwassenen met virale longontsteking secundair aan SARS-CoV-2. Een groep die HCQ en steunmaatregelen krijgt tegen een andere groep die alleen steunmaatregelen krijgt. De primaire eindpunten waren het effect van het gebruik van hydroxychloroquine op de noodzaak om de ademhalingsondersteuning te vergroten, verandering in het aantal lymfocyten en verandering in de verhouding neutrofielen-lymfocyten. In deze studie werden van de 63 geïncludeerde patiënten er 32 toegewezen aan de HCQ-arm. De toediening van HCQ ging gepaard met de noodzaak om de mate van beademingsondersteuning te verhogen in vergelijking met degenen die gedurende 5 dagen geen HCQ kregen (p = 0,013). De verandering in totaal lymfocyten in de HCQ-groep was niet anders dan in de groep die alleen steunmaatregelen kreeg. Deze auteurs concludeerden dat het gebruik van HCQ de neiging heeft om de verhouding neutrofielen/lymfocyten te verslechteren in vergelijking met de groep die alleen ondersteunende maatregelen kreeg, naast het feit dat het gebruik van HCQ het risico bleek te vergroten dat de patiënt beademing met intubatie nodig had. .

Definitie van het probleem

Vanwege de hoge verspreidingssnelheid van COVID-19-infectie, geassocieerd met een hoge mate van ziekenhuisopname als gevolg van respiratoire insufficiëntie, is empirische behandeling van actieve stoffen in vitro een gangbare praktijk geworden.

Hydroxychloroquine en ivermectine hebben in vitro virale remming aangetoond en observatie-ervaringen hebben ze voorgesteld als potentieel veilige alternatieven met klinische werkzaamheid.

De voorgestelde behandelingen hebben een voldoende veiligheidsmarge, naast het feit dat we uitgebreide klinische ervaring hebben omdat ze eerder bij mensen werden gebruikt om malaria, reumatologische aandoeningen of parasitose te behandelen. Vanwege dit, in combinatie met de dringende noodzaak om therapeutische alternatieven te zoeken, zijn gecontroleerde onderzoeken vereist zonder uit te gaan van werkzaamheid.

Motivering Door COVID-19-infectie zijn de gezondheidsstelsels in geïndustrialiseerde landen ingestort vanwege het grote aantal patiënten dat ademhalingsondersteuning nodig heeft. Er is geen standaardbehandeling voor de behandeling van deze infectie en de focus lag op de reeds bekende levensondersteuning en behandeling van het volwassen ademhalingsfalensyndroom bij ernstig zieke patiënten. De empirisch gebruikte behandelingen hebben een adequaat veiligheidsprofiel vanwege de ervaring in andere klinische settings. Het gebruik van deze empirische alternatieven moet gebaseerd zijn op klinische onderzoeken, aangezien werkzaamheid en veiligheid niet mogen worden verondersteld in de groep patiënten met COVID-19. Het Miguel Hidalgo Centennial Hospital is aangewezen als ziekenhuisopnamecentrum voor COVID-19-patiënten in Aguascalientes, Mexico.

Hypothese

Behandeling met hydroxychloroquine of ivermectine zal superieur zijn aan placebo, met een kortere ziekenhuisopname en een lager aantal complicaties (intubatie, septische shock of overlijden).