Hidroxicloroquina e Ivermectina para o tratamento da infecção por COVID-19

Histórico No final de dezembro de 2019, as autoridades de saúde da República Popular da China relataram vários casos de pneumonia de origem desconhecida na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. Em 31 de dezembro de 2019, o Centro Chinês de Controle e Prevenção de Doenças iniciou pesquisas etiológicas e epidemiológicas sobre esta doença. Três amostras de lavado broncoalveolar foram coletadas de pacientes do hospital Jinyintan em Wuhan e, por meio de vários processos, identificaram um novo coronavírus que inicialmente chamaram em 7 de janeiro de 2020 como: 2019-nCoV. Em janeiro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fez as primeiras recomendações sobre a vigilância epidemiológica desse novo coronavírus.

Em 22 de janeiro de 2020, a primeira sessão do Comitê de Emergências foi convocada pela OMS em Genebra, Suíça e em 30 de janeiro foi declarada Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional (ESPII) para o surto de 2019.

Em 11 de fevereiro, o Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus composto por especialistas, com base na biologia, espécie e tipo de vírus isolado, nomeia esse novo coronavírus como SARS-CoV-2 e responde a "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 por sua sigla em inglês), a OMS propõe nesse mesmo dia chamar a doença causada pelo SARS-CoV-2 de COVID-19.

O primeiro caso registrado na América Latina foi no Brasil em 26 de fevereiro e no dia 28 do mesmo mês, o México comunica seu primeiro caso confirmado do novo coronavírus em um paciente de 35 anos proveniente de uma viagem à Itália. Dados os níveis alarmantes de disseminação e gravidade do COVID-19, em uma coletiva de imprensa em 11 de março de 2020, o diretor-geral da OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, declarou o surto de SARS-CoV-2.5 como uma pandemia.

IVERMECTINA O genoma viral SARS-CoV-2 foi rapidamente sequenciado para permitir um teste diagnóstico, acompanhamento epidemiológico e o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas, no entanto, até o momento não há evidências de ensaios clínicos para qualquer terapia que melhore o evolução dos pacientes suspeitos ou confirmados com COVID-19.

Surgiram novos potenciais candidatos para o tratamento desta doença. Um estudo pré-clínico mostrou que a ivermectina, um medicamento antiparasitário aprovado pela FDA, reduz a carga viral de SARS-CoV-2 in vitro.

A ivermectina é um antiparasitário de amplo espectro que demonstrou atividade antiviral contra um amplo grupo de vírus nos últimos anos. Demonstrou-se que inibe a importação da integrase viral do HIV para o núcleo das células humanas e também a replicação do vírus. Ele faz algo semelhante com outras proteínas do vírus SV40 e do vírus da dengue. Também demonstrou limitar a infecção de vírus de RNA, como dengue, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite equina venezuelana e vírus influenza. Também demonstrou ser eficaz contra vírus de DNA, como a pseudo-raiva dos camundongos. Por outro lado, não se mostrou eficaz contra o zika vírus em camundongos, embora isso deva ser reavaliado.

Estudos sobre o coronavírus SARS-CoV-1 revelaram que a importação alfa/beta1 do vírus desempenha um papel na infecção em relação aos sinais intracelulares da proteína do capsídeo, que podem ter impacto na divisão das células hospedeiras. Estudos em culturas de células infectadas mostram que a ivermectina tem um potente efeito antiviral contra o SARS-CoV-2 e abre expectativas esperançosas para o uso desse antiparasitário no tratamento precoce do COVID-19, o que provavelmente ajudará a reduzir a carga viral, impedir a progressão para fase grave e limitar a transmissão de pessoa para pessoa. Portanto, o desenvolvimento de protocolos clínicos comparando-o com outros antivirais com mecanismos de ação alternativos é importante e deve ser estabelecido o mais rápido possível.

No estudo de Patel et al., a ivermectina foi avaliada em uma coorte de pacientes que necessitavam de ventilação mecânica invasiva. No grupo da ivermectina, eles foram internados na dose de 150mcg/kg uma vez intubados e observaram redução significativa da mortalidade, além de reduções significativas no tempo de internação e dias na unidade de terapia intensiva.

Hidroxicloroquina Medicamentos antimaláricos como a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) são usados ​​há mais de um século. Eles têm sido usados ​​não apenas para malária, mas também em condições reumáticas devido às suas propriedades anti-inflamatórias e bom perfil de segurança. É por isso que, em plena pandemia, se levantou a questão do uso de antimaláricos no tratamento e profilaxia da covid-19.

Kayaerts et ai. demonstraram a inibição do SARS-CoV pela cloroquina em células Vero E6 em diferentes tempos pós-infecção. Vicente e outros. demonstraram o efeito de inibição dependente da dose do vírus nas células Vero E6 imediatamente após a absorção viral e também 3 a 5 horas depois. Eles também demonstraram que as células pré-tratadas com CQ eram refratárias ao vírus, além de melhorar a glicosilação terminal do receptor ACE2, diminuir a afinidade viral pelo receptor e também reduzir o início da infecção. O acima ilustra a possibilidade de usar HCQ para profilaxia ou tratamento contra SARS-CoV. Devido às semelhanças do SARS-CoV-2 com o vírus SARS, vários estudos propuseram o uso de HCQ e CQ para o manejo da atual pandemia.

Wang et ai. testaram o efeito in vitro de vários antivirais aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América. O remdesivir mostrou bloqueio da infecção viral após a entrada do vírus com uma concentração efetiva de 50% (EC50) de 0,77 μM e uma concentração citotóxica de 50% (CC50) superior a 100 μM. A cloroquina tinha um EC50 = 1,13μM e um CC50 maior que 100μM e um EC90 de 6,9μM. A cloroquina foi eficaz no nível viral de entrada e pós-entrada, enquanto o remdesivir foi eficaz apenas no nível pós-entrada. O acima sugere um possível uso de CQ como profilático para infecção por SARS-CoV-2.19.

Yao et al. Também testou o efeito de HCQ e CQ in vitro. Eles testaram a atividade farmacológica da cloroquina e da hidroxicloroquina usando células Vero infectadas com SARS-CoV-2. Modelos farmacocinéticos baseados em fisiologia (PBPK) foram implementados para ambas as drogas separadamente, integrando seus dados in vitro. Usando modelos PBPK, as concentrações de hidroxicloroquina no fluido pulmonar foram simuladas em 5 regimes de dosagem diferentes para explorar o regime mais eficaz, considerando o perfil de segurança do medicamento. Neste estudo, verificou-se que a HCQ (EC50 = 0,72 μM) é mais potente que a cloroquina (EC50 = 5,47 μM) in vitro. Com base nos resultados dos modelos PBPK, recomenda-se uma dose de ataque de 400 mg duas vezes ao dia de sulfato de hidroxicloroquina por via oral, seguida de uma dose de manutenção de 200 mg duas vezes ao dia por 4 dias para infecção por SARS-CoV-2, uma vez que atingiu três vezes a potência do fosfato CQ quando administrado 500 mg duas vezes ao dia com 5 dias de antecedência.

Gao et ai. demonstrou a superioridade da CQ sobre o tratamento de controle em mais de 100 pacientes com relação à inibição da exacerbação da pneumonia, melhora nos achados de imagem pulmonar, promovendo conversão negativa do vírus e encurtando o curso da doença em mais de 10 hospitais na China. Gautret et ai. tratou 20 pacientes com hidroxicloroquina e comparou os resultados com 16 controles na França. Eles usaram PCR para medir a carga viral nos dias 3, 4, 5 e 6 pós-inclusão. O grupo de tratamento teve uma idade média mais alta, mas nenhuma diferença de gênero foi feita entre os dois grupos. Pacientes assintomáticos e pacientes com infecções do trato respiratório superior e inferior foram tratados. Eles concluíram que a HCQ foi eficaz na redução da carga viral. Os resultados no dia 3 indicaram que 50% dos pacientes tratados com HCQ tiveram redução da carga viral (p = 0,005), no dia 4 apresentou redução de 60% (p = 0,04) no dia 5, redução de 65% ( p= 0,006) e no dia 6, 70% dos pacientes apresentaram redução da carga viral (p= 0,001). Além disso, descreveram o efeito sinérgico da azitromicina quando usada em conjunto com a HCQ para diminuir a carga viral. O tratamento duplo mostrou uma diminuição de 100% na carga viral (p

Nas recomendações recentemente publicadas da Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA) em 11 de abril de 2020, fica estabelecido que em pacientes hospitalizados com COVID-19, o uso de HCQ/CQ só deve ser dado no contexto de um ensaio clínico. .

A melhor evidência atualmente disponível não conseguiu demonstrar ou excluir um efeito benéfico da HCQ na progressão clínica do COVID-19, inferida por achados radiológicos, ou na eliminação viral por meio de testes de PCR, embora uma proporção um pouco maior no grupo HCQ apresentou melhora clínica (RR: 1,47; IC 95% 1,02 - 2,11, p=0,04). No entanto, a certeza na evidência foi classificada como muito baixa, principalmente devido ao pequeno tamanho das amostras, co-intervenções e risco de viés devido a limitações metodológicas. Além disso, os resultados selecionados devem ser considerados indiretos, uma vez que resultados significativos dos pacientes (por exemplo, mortalidade, taxa de progressão para SDRA e necessidade de ventilação mecânica) não estavam disponíveis.

Estudos avaliando a adição de azitromicina (AZ) à HCQ forneceram comparações indiretas de falha de depuração virológica com controles históricos. O risco de mortalidade observado entre os pacientes que receberam HCQ + AZ durante a internação foi de 3,4% (6/175 pacientes). No entanto, uma taxa de mortalidade estimada em uma coorte não tratada não foi fornecida no manuscrito. Em comparação com a falta de depuração viral em controles históricos (100% de falha virológica), 12 pacientes sintomáticos foram comparados no dia 5 ou 6 de um hospital separado na França. Os pacientes que receberam tratamento com HCQ + AZ tiveram um número menor de casos de falha virológica (43% de falha virológica combinada; 29/71 pacientes). Há uma certeza muito baixa nesta comparação do efeito do tratamento, principalmente devido ao viés de seleção de risco muito alto, tornando qualquer alegação de eficácia altamente incerta. Além disso, confiar em resultados intermediários, como eliminação viral para determinar resultados importantes para o paciente (incluindo redução no desenvolvimento de pneumonia, internação hospitalar ou em UTI ou necessidade de intubação), acrescenta outra camada de imprecisão.

Por fim, Barbosa et al realizaram um estudo comparativo de adultos hospitalizados com pneumonia viral secundária a SARS-CoV-2 durante as duas últimas semanas de março de 2020. Um grupo recebendo HCQ e medidas de apoio contra outro grupo que recebeu apenas medidas de apoio. Os endpoints primários foram o efeito do uso de hidroxicloroquina na necessidade de aumentar o suporte respiratório, alteração na contagem de linfócitos e alteração na proporção de neutrófilos-linfócitos. Neste estudo, de 63 pacientes incluídos, 32 foram designados para o braço HCQ. A administração de HCQ foi associada à necessidade de aumentar o grau de suporte ventilatório em relação aos que não receberam HCQ por 5 dias (p = 0,013). A alteração de linfócitos totais no grupo HCQ não foi diferente do grupo que recebeu apenas medidas de suporte. Esses autores concluíram que o uso de HCQ tende a piorar a relação neutrófilos/linfócitos em relação ao grupo que recebeu apenas medidas de suporte, além de que o uso de HCQ aumentou o risco de o paciente necessitar de manejo ventilatório com intubação .

Definição do problema

Devido à alta taxa de disseminação da infecção por COVID-19, associada a uma alta taxa de hospitalização por insuficiência respiratória, o tratamento empírico de agentes ativos in vitro tornou-se uma prática comum.

A hidroxicloroquina e a ivermectina demonstraram inibição viral in vitro e experiências observacionais as propuseram como alternativas potencialmente seguras com eficácia clínica.

Os tratamentos propostos têm uma margem de segurança adequada, além do fato de termos uma vasta experiência clínica porque foram usados ​​anteriormente em humanos para tratar malária, doenças reumatológicas ou parasitoses. Por isso, em conjunto com a necessidade urgente de buscar alternativas terapêuticas, são necessários estudos controlados sem que se assuma eficácia.

Justificativa A infecção por COVID-19 causou o colapso dos sistemas de saúde nos países industrializados devido ao grande número de pacientes que necessitam de assistência respiratória. Não há tratamento padrão para o manejo dessa infecção e o foco tem sido o já conhecido suporte à vida e o manejo da Síndrome de Insuficiência Respiratória do Adulto em pacientes gravemente enfermos. Os tratamentos utilizados empiricamente têm um perfil de segurança adequado devido à experiência em outros ambientes clínicos. O uso dessas alternativas empíricas deve ser baseado em ensaios clínicos, pois eficácia e segurança não devem ser assumidas no grupo de pacientes com COVID-19. O Hospital Centenário Miguel Hidalgo foi designado como centro de internação para pacientes com COVID-19 em Aguascalientes, México.

Hipótese

O tratamento com hidroxicloroquina ou ivermectina será superior ao placebo, com menor tempo de internação e menor taxa de complicações (intubação, choque séptico ou morte).