Idrossiclorochina e ivermectina per il trattamento dell'infezione da COVID-19

Contesto Alla fine di dicembre 2019, le autorità sanitarie della Repubblica popolare cinese hanno segnalato diversi casi di polmonite di origine sconosciuta nella città di Wuhan, provincia di Hubei, Cina. Il 31 dicembre 2019, il Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie ha avviato la ricerca eziologica ed epidemiologica su questa malattia. Tre campioni di lavaggio broncoalveolare sono stati prelevati da pazienti dell'ospedale Jinyintan di Wuhan e attraverso vari processi sono arrivati ​​a identificare un nuovo coronavirus che inizialmente hanno chiamato il 7 gennaio 2020 come: 2019-nCoV. A gennaio 2020, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha formulato le prime raccomandazioni sulla sorveglianza epidemiologica di questo nuovo coronavirus.

Il 22 gennaio 2020, la prima sessione del Comitato per le emergenze è stata convocata dall'OMS a Ginevra, in Svizzera, e il 30 gennaio è stata dichiarata l'emergenza sanitaria pubblica di importanza internazionale (ESPII) per l'epidemia del 2019.

L'11 febbraio l'International Committee on Virus Taxonomy composto da esperti, sulla base della biologia, delle specie e del tipo di virus isolato, nomina questo nuovo coronavirus come SARS-CoV-2 e risponde a "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) (Severe Sindrome respiratoria acuta CoronaVirus 2 per il suo acronimo in inglese), l'OMS propone quello stesso giorno di chiamare la malattia causata da SARS-CoV-2 come COVID-19.

Il primo caso segnalato in America Latina è stato in Brasile il 26 febbraio e il 28 dello stesso mese il Messico comunica il suo primo caso confermato di nuovo coronavirus in un paziente di 35 anni proveniente da un viaggio in Italia. Dati i livelli allarmanti di diffusione e gravità del COVID-19, in una conferenza stampa dell'11 marzo 2020, il direttore generale dell'OMS Tedros Adhanom Ghebreyesus ha dichiarato l'epidemia di SARS-CoV-2.5 una pandemia.

IVERMECTIN Il genoma virale SARS-CoV-2 è stato rapidamente sequenziato per consentire un test diagnostico, un follow-up epidemiologico e lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche, tuttavia, ad oggi non ci sono prove da studi clinici per alcuna terapia che migliori la evoluzione dei pazienti sospettati o confermati con COVID-19.

Sono emersi nuovi potenziali candidati per il trattamento di questa malattia. Uno studio preclinico ha dimostrato che l'ivermectina, un farmaco antiparassitario approvato dalla FDA, riduce la carica virale di SARS-CoV-2 in vitro.

L'ivermectina è un antiparassitario ad ampio spettro che negli ultimi anni ha mostrato attività antivirale contro un ampio gruppo di virus. È stato dimostrato che inibisce l'importazione dell'integrasi virale dell'HIV nel nucleo delle cellule umane e anche la replicazione del virus. Fa qualcosa di simile con altre proteine ​​del virus SV40 e del virus della dengue. È stato anche dimostrato che limita l'infezione di virus a RNA come la dengue, il virus del Nilo occidentale, il virus dell'encefalite equina venezuelana e il virus dell'influenza. È stato anche dimostrato che è efficace contro i virus del DNA come la pseudorabbia dei topi. D'altra parte, non è stato dimostrato che sia efficace contro il virus zika nei topi, anche se questo dovrebbe essere rivalutato.

Gli studi sul coronavirus SARS-CoV-1 hanno rivelato che l'importina alfa/beta1 del virus svolge un ruolo nell'infezione in relazione ai segnali intracellulari della proteina del capside, che possono avere un impatto sulla divisione delle cellule ospiti. Studi in colture di cellule infette mostrano che l'ivermectina ha un potente effetto antivirale contro SARS-CoV-2 e apre aspettative promettenti per l'utilizzo di questo antiparassitario nel trattamento precoce di COVID-19 che probabilmente contribuirà a ridurre la carica virale, prevenire la progressione a fase grave e limitare la trasmissione da persona a persona. Pertanto, lo sviluppo di protocolli clinici che lo confrontino con altri antivirali con meccanismi di azione alternativi è importante e dovrebbe essere stabilito il prima possibile.

Nello studio di Patel et al., l'ivermectina è stata valutata in una coorte di pazienti che necessitavano di ventilazione meccanica invasiva. Nel gruppo ivermectina, sono stati ricoverati a una dose di 150 mcg/kg una volta intubati e hanno osservato una significativa riduzione della mortalità, nonché una significativa riduzione della durata del ricovero e dei giorni nell'unità di terapia intensiva.

Idrossiclorochina I farmaci antimalarici come la clorochina (CQ) e l'idrossiclorochina (HCQ) sono utilizzati da più di un secolo. Sono stati utilizzati non solo per la malaria ma anche in condizioni reumatiche grazie alle loro proprietà antinfiammatorie e al buon profilo di sicurezza. Ecco perché, nel mezzo di una pandemia, è stata sollevata la questione dell'uso degli antimalarici nel trattamento e nella profilassi del covid-19.

Kayaerts et al. dimostrato l'inibizione della SARS-CoV da parte della clorochina nelle cellule Vero E6 in diversi tempi post-infezione. Vincenzo et al. dimostrato l'effetto di inibizione dose-dipendente del virus sulle cellule Vero E6 immediatamente dopo l'assorbimento virale e anche da 3 a 5 ore dopo. Hanno anche dimostrato che le cellule pretrattate con CQ erano refrattarie al virus oltre a migliorare la glicosilazione terminale del recettore ACE2, diminuendo l'affinità virale per il recettore e riducendo anche l'insorgenza dell'infezione. Quanto sopra illustra la possibilità di utilizzare HCQ per la profilassi o il trattamento contro SARS-CoV. A causa delle somiglianze di SARS-CoV-2 con il virus SARS, diversi studi hanno proposto l'uso di HCQ e CQ per la gestione dell'attuale pandemia.

Wang et al. testato l'effetto in vitro di diversi antivirali approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti d'America. Remdesivir ha mostrato il blocco dell'infezione virale dopo l'ingresso del virus con una concentrazione efficace del 50% (EC50) di 0,77 μM e una concentrazione citotossica del 50% (CC50) superiore a 100μM. La clorochina aveva un EC50 = 1,13 μM, un CC50 maggiore di 100 μM e un EC90 di 6,9 μM. La clorochina era efficace a livello di ingresso virale e post-ingresso, mentre remdesivir era efficace solo a livello post-ingresso. Quanto sopra suggerisce un possibile uso di CQ come profilassi per l'infezione da SARS-CoV-2.19.

Yao et al. Testato anche l'effetto di HCQ e CQ in vitro. Hanno testato l'attività farmacologica della clorochina e dell'idrossiclorochina utilizzando cellule Vero infettate con SARS-CoV-2. I modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK) sono stati implementati per entrambi i farmaci integrando separatamente i loro dati in vitro. Utilizzando i modelli PBPK, le concentrazioni di idrossiclorochina nel fluido polmonare sono state simulate con 5 diversi regimi di dosaggio per esplorare il regime più efficace considerando il profilo di sicurezza del farmaco. In questo studio, è stato riscontrato che l'HCQ (EC50 = 0,72 μM) è più potente della clorochina (EC50 = 5,47 μM) in vitro. Sulla base dei risultati dei modelli PBPK, si raccomanda una dose di carico di 400 mg due volte al giorno di idrossiclorochina solfato somministrata per via orale, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per 4 giorni per l'infezione da SARS-CoV-2, poiché ha raggiunto tre volte la potenza del fosfato CQ se somministrato 500 mg due volte al giorno 5 giorni prima.

Gao et al. ha dimostrato la superiorità del CQ rispetto al trattamento di controllo in più di 100 pazienti per quanto riguarda l'inibizione dell'esacerbazione della polmonite, il miglioramento dei risultati dell'imaging polmonare, la promozione della conversione virale negativa e l'accorciamento del decorso della malattia in più di 10 ospedali in Cina. Gautret et al. trattato 20 pazienti con idrossiclorochina e confrontato i risultati con 16 controlli in Francia. Hanno usato la PCR per misurare la carica virale nei giorni 3, 4, 5 e 6 dopo l'inclusione. Il gruppo di trattamento aveva un'età media più alta, ma non è stata fatta alcuna differenza di genere tra i due gruppi. Sono stati trattati pazienti asintomatici e pazienti con infezioni del tratto respiratorio superiore e inferiore. Hanno concluso che l'HCQ era efficace nel ridurre la carica virale. I risultati al giorno 3 hanno indicato che il 50% dei pazienti trattati con HCQ ha avuto una riduzione della carica virale (p = 0,005), al giorno 4 ha mostrato una riduzione del 60% (p = 0,04) al giorno 5, una riduzione del 65% ( p= 0,006) e al giorno 6, il 70% dei pazienti ha mostrato una riduzione della carica virale (p= 0,001). Inoltre, hanno descritto l'effetto sinergico dell'azitromicina se usata insieme all'HCQ per ridurre la carica virale. Il doppio trattamento ha mostrato una diminuzione del 100% della carica virale (p

Nelle raccomandazioni recentemente pubblicate dell'American Society for Infectious Diseases (IDSA) l'11 aprile 2020, è stabilito che nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, l'uso di HCQ / CQ dovrebbe essere somministrato solo nel contesto di una sperimentazione clinica .

Le migliori prove attualmente disponibili non sono riuscite a dimostrare o escludere un effetto benefico dell'HCQ sulla progressione clinica di COVID-19, come dedotto dai risultati radiologici, o sulla clearance virale mediante test PCR, sebbene una percentuale leggermente più elevata nel gruppo HCQ sperimentato miglioramento clinico (RR: 1,47; 95% CI 1,02 - 2,11, p=0,04). Tuttavia, la certezza nelle prove è stata valutata come molto bassa principalmente a causa delle piccole dimensioni del campione, dei co-interventi e del rischio di parzialità dovuto ai limiti metodologici. Inoltre, i risultati selezionati dovrebbero essere considerati indiretti, poiché non erano disponibili esiti significativi per il paziente (ad es. mortalità, tasso di progressione verso ARDS e necessità di ventilazione meccanica).

Gli studi che hanno valutato l'aggiunta di azitromicina (AZ) all'HCQ hanno fornito confronti indiretti del fallimento della clearance virologica con i controlli storici. Il rischio di mortalità osservato tra i pazienti che hanno ricevuto HCQ + AZ durante il ricovero è stato del 3,4% (6/175 pazienti). Tuttavia, nel manoscritto non è stato fornito un tasso di mortalità stimato in una coorte non trattata. Rispetto alla mancanza di clearance virale nei controlli storici (fallimento virologico del 100%), 12 pazienti sintomatici sono stati confrontati al giorno 5 o 6 di un ospedale separato in Francia. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento con HCQ + AZ hanno sperimentato un numero numericamente inferiore di casi di fallimento virologico (43% di fallimento virologico combinato; 29/71 pazienti). C'è una certezza molto bassa in questo confronto dell'effetto del trattamento, principalmente a causa di un bias di selezione del rischio molto elevato, che rende altamente incerta qualsiasi affermazione di efficacia. Inoltre, fare affidamento su risultati intermedi, come la clearance virale per determinare risultati importanti per il paziente (inclusa una riduzione dello sviluppo di polmonite, ricovero in ospedale o in terapia intensiva o la necessità di intubazione) aggiunge un altro livello di imprecisione.

Infine, Barbosa et al hanno condotto uno studio comparativo su adulti ospedalizzati con polmonite virale secondaria a SARS-CoV-2 durante le ultime due settimane di marzo 2020. Un gruppo che ha ricevuto HCQ e misure di sostegno contro un altro gruppo che ha ricevuto solo misure di sostegno. Gli endpoint primari erano l'effetto dell'uso di idrossiclorochina sulla necessità di aumentare il supporto respiratorio, la variazione della conta dei linfociti e la variazione del rapporto neutrofili-linfociti. In questo studio, dei 63 pazienti inclusi, 32 sono stati assegnati al braccio HCQ. La somministrazione di HCQ è stata associata alla necessità di aumentare il grado di supporto ventilatorio rispetto a coloro che non hanno ricevuto HCQ per 5 giorni (p = 0,013). La variazione dei linfociti totali nel gruppo HCQ non era diversa da quella del gruppo che riceveva solo misure di supporto. Questi autori hanno concluso che l'uso di HCQ tende a peggiorare il rapporto neutrofili/linfociti rispetto al gruppo che ha ricevuto solo misure di supporto, oltre al fatto che è stato riscontrato che l'uso di HCQ aumenta il rischio che il paziente richieda una gestione ventilatoria con intubazione .

Definizione del problema

A causa dell'alto tasso di diffusione dell'infezione da COVID-19, associato a un alto tasso di ospedalizzazione per insufficienza respiratoria, il trattamento empirico di agenti attivi in ​​vitro è diventato una pratica comune.

L'idrossiclorochina e l'ivermectina hanno dimostrato l'inibizione virale in vitro ed esperienze osservazionali le hanno proposte come alternative potenzialmente sicure con efficacia clinica.

I trattamenti proposti hanno un adeguato margine di sicurezza, oltre al fatto che abbiamo una vasta esperienza clinica perché sono stati precedentemente utilizzati nell'uomo per curare la malaria, le malattie reumatologiche o la parassitosi. Per questo motivo, in concomitanza con l'urgente necessità di cercare alternative terapeutiche, sono necessari studi controllati senza presupporre l'efficacia.

Motivazione L'infezione da COVID-19 ha fatto crollare i sistemi sanitari nei paesi industrializzati a causa dell'elevato numero di pazienti che necessitano di assistenza respiratoria. Non esiste un trattamento standard per la gestione di questa infezione e l'attenzione si è concentrata sul già noto supporto vitale e sulla gestione della sindrome da insufficienza respiratoria dell'adulto nei pazienti critici. I trattamenti utilizzati empiricamente hanno un profilo di sicurezza adeguato grazie all'esperienza in altri contesti clinici. L'uso di queste alternative empiriche dovrebbe essere basato su studi clinici poiché l'efficacia e la sicurezza non dovrebbero essere assunte nel gruppo di pazienti con COVID-19. Il Miguel Hidalgo Centennial Hospital è stato assegnato come centro di ricovero per pazienti COVID-19 ad Aguascalientes in Messico.

Ipotesi

Il trattamento con idrossiclorochina o ivermectina sarà superiore al placebo, con una degenza ospedaliera più breve e un tasso inferiore di complicanze (intubazione, shock settico o morte).