Hydroxychloroquin og Ivermectin til behandling af COVID-19-infektion

Baggrund I slutningen af ​​december 2019 rapporterede sundhedsmyndighederne i Folkerepublikken Kina om flere tilfælde af lungebetændelse af ukendt oprindelse i Wuhan City, Hubei-provinsen, Kina. Den 31. december 2019 begyndte det kinesiske center for sygdomsbekæmpelse og -forebyggelse ætiologisk og epidemiologisk forskning i denne sygdom. Tre prøver af bronkoalveolær skylning blev taget fra patienter fra Jinyintan-hospitalet i Wuhan, og gennem forskellige processer kom de til at identificere en ny coronavirus, som de oprindeligt kaldte den 7. januar 2020 som: 2019-nCoV. I januar 2020 fremsatte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) de første anbefalinger om den epidemiologiske overvågning af denne nye coronavirus.

Den 22. januar 2020 blev den første session i nødsituationsudvalget indkaldt af WHO i Genève, Schweiz, og den 30. januar blev folkesundhedsnødsituationen af ​​international betydning (ESPII) erklæret til 2019-udbruddet.

Den 11. februar navngiver den internationale komité for virustaksonomi, der består af eksperter, baseret på biologien, arten og typen af ​​isoleret virus, denne nye coronavirus som SARS-CoV-2 og reagerer på "Svere Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Svært Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 for dets akronym på engelsk), foreslår WHO samme dag at kalde sygdommen forårsaget af SARS-CoV-2 som COVID-19.

Det første tilfælde, der blev rapporteret i Latinamerika, var i Brasilien den 26. februar, og den 28. samme måned meddeler Mexico sit første bekræftede tilfælde af den nye coronavirus hos en 35-årig patient fra en tur til Italien. I lyset af de alarmerende niveauer af spredning og sværhedsgraden af ​​COVID-19 erklærer WHO's generaldirektør Tedros Adhanom Ghebreyesus på en pressekonference den 11. marts 2020 SARS-CoV-2.5-udbruddet som en pandemi.

IVERMECTIN SARS-CoV-2 virale genom blev hurtigt sekventeret for at muliggøre en diagnostisk test, epidemiologisk opfølgning og udvikling af forebyggende og terapeutiske strategier, dog er der til dato ingen beviser fra kliniske forsøg for nogen terapi, der forbedrer udvikling af patienter, der er mistænkt eller bekræftet med COVID-19.

Nye potentielle kandidater til behandling af denne sygdom er dukket op. En præklinisk undersøgelse viste, at ivermectin, et FDA-godkendt antiparasitisk lægemiddel, reducerer den virale belastning af SARS-CoV-2 in vitro.

Ivermectin er et bredspektret antiparasitisk middel, der har vist antiviral aktivitet mod en bred gruppe af vira i de senere år. Det har vist sig at hæmme importen af ​​HIV viral integrase i kernen af ​​menneskelige celler og også replikation af virussen. Det gør noget lignende med andre proteiner af SV40-virus og dengue-virus. Det har også vist sig at begrænse infektionen af ​​RNA-vira såsom dengue, West Nile-virus, venezuelansk hesteencephalitisvirus og influenzavirus. Det har også vist sig at være effektivt mod DNA-vira såsom pseudorabies af mus. På den anden side har det ikke vist sig at være effektivt mod zikavirus hos mus, selvom dette bør revurderes.

Undersøgelser af SARS-CoV-1-coronaviruset har afsløret, at alfa/beta1-importin af virussen spiller en rolle i infektion i forhold til intracellulære signaler fra capsidproteinet, hvilket kan have en indflydelse på deling af værtsceller. Undersøgelser i kulturer af inficerede celler viser, at ivermectin har en potent antiviral effekt mod SARS-CoV-2 og åbner op for håbefulde forventninger til at bruge dette antiparasit i den tidlige behandling af COVID-19, hvilket sandsynligvis vil hjælpe med at reducere virusmængden, forhindre progression til alvorlig fase og begrænse person-til-person-overførsel. Derfor er udviklingen af ​​kliniske protokoller, der sammenligner det med andre antivirale midler med alternative virkningsmekanismer, vigtig og bør etableres så hurtigt som muligt.

I undersøgelsen af ​​Patel et al., blev Ivermectin evalueret i en kohorte af patienter, der havde behov for invasiv mekanisk ventilation. I ivermectin-gruppen blev de indlagt til en dosis på 150 mcg/kg, når de var intuberet og observerede en signifikant reduktion i dødeligheden, såvel som signifikante reduktioner i længden af ​​hospitalsindlæggelse og dage på intensivafdelingen.

Hydroxychloroquin Antimalariamidler såsom chloroquin (CQ) og hydroxychloroquine (HCQ) er blevet brugt i mere end et århundrede. De er blevet brugt ikke kun mod malaria, men også ved gigttilstande på grund af deres anti-inflammatoriske egenskaber og gode sikkerhedsprofil. Derfor er spørgsmålet om brugen af ​​malariamidler i behandling og profylakse af covid-19 blevet rejst, midt i en pandemi.

Kayaerts et al. viste hæmning af SARS-CoV af chloroquin i Vero E6-celler på forskellige tidspunkter efter infektion. Vincent et al. viste virussens dosisafhængige hæmmende virkning på Vero E6-celler umiddelbart efter viral absorption og også 3 til 5 timer senere. De demonstrerede også, at cellerne, der var forbehandlet med CQ, var modstandsdygtige over for viruset ud over at forbedre terminal glycosylering af ACE2-receptoren, mindske den virale affinitet for receptoren og også reducere starten af ​​infektion. Ovenstående illustrerer muligheden for at bruge HCQ til profylakse eller behandling mod SARS-CoV. På grund af lighederne mellem SARS-CoV-2 og SARS-virussen har flere undersøgelser foreslået brugen af ​​HCQ og CQ til håndtering af den aktuelle pandemi.

Wang et al. testet in vitro-effekten af ​​adskillige antivirale midler godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i USA. Remdesivir viste blokering af viral infektion efter virusindtrængning med en effektiv koncentration på 50 % (EC50) på 0,77 μM og en cytotoksisk koncentration på 50 % (CC50) større end 100 μM. Chloroquin havde en EC50 = 1,13μM og en CC50 større end 100μM og en EC90 på 6,9μM. Chloroquin var effektivt på viralt indgangs- og post-entry-niveau, mens remdesivir kun var effektivt på post-entry-niveau. Ovenstående antyder en mulig anvendelse af CQ som profylaktisk middel mod SARS-CoV-2.19-infektion.

Yao et al. Testede også effekten af ​​HCQ og CQ in vitro. De testede den farmakologiske aktivitet af chloroquin og hydroxychloroquin ved hjælp af Vero-celler inficeret med SARS-CoV-2. Fysiologi-baserede farmakokinetiske modeller (PBPK) blev implementeret for begge lægemidler, der separat integrerede deres in vitro-data. Ved hjælp af PBPK-modeller blev hydroxychloroquin-koncentrationer i lungevæsken simuleret under 5 forskellige doseringsregimer for at udforske det mest effektive regime under hensyntagen til lægemidlets sikkerhedsprofil. I denne undersøgelse blev det fundet, at HCQ (EC50 = 0,72 μM) er mere potent end chloroquin (EC50 = 5,47 μM) in vitro. Baseret på resultaterne af PBPK-modellerne anbefales en startdosis på 400 mg to gange dagligt af oralt administreret hydroxychloroquinsulfat efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 200 mg to gange dagligt i 4 dage for infektion med SARS-CoV-2, da den nåede tre gange styrken af ​​CQ fosfat, når det administreres 500 mg to gange dagligt 5 dage i forvejen.

Gao et al. demonstreret overlegenheden af ​​CQ i forhold til kontrolbehandling hos mere end 100 patienter med hensyn til hæmning af forværring af lungebetændelse, forbedring af lungebilleddiagnostiske fund, fremme af negativ viruskonvertering og afkortning af sygdomsforløbet på mere end 10 hospitaler i Kina. Gautret et al. behandlede 20 patienter med hydroxychloroquin og sammenlignede resultaterne med 16 kontroller i Frankrig. De brugte PCR til at måle viral belastning på dag 3, 4, 5 og 6 efter inklusion. Behandlingsgruppen havde en højere gennemsnitsalder, men der blev ikke lavet nogen kønsforskel mellem de to grupper. Asymptomatiske patienter og patienter med øvre og nedre luftvejsinfektioner blev behandlet. De konkluderede, at HCQ var effektiv til at reducere viral belastning. Resultaterne på dag 3 indikerede, at 50 % af patienterne behandlet med HCQ havde en reduktion i viral load (p = 0,005), på dag 4 viste den en 60 % reduktion (p = 0,04) på ​​dag 5, en reduktion på 65 % ( p= 0,006), og på dag 6 viste 70 % af patienterne en reduktion i virusmængden (p= 0,001). Desuden beskrev de den synergistiske virkning af azithromycin, når det blev brugt sammen med HCQ for at reducere viral belastning. Dobbeltbehandling viste et 100 % fald i viral belastning (s

I de nyligt offentliggjorte anbefalinger fra American Society for Infectious Diseases (IDSA) den 11. april 2020 er det fastslået, at hos indlagte patienter med COVID-19 bør brugen af ​​HCQ/CQ kun gives i forbindelse med et klinisk forsøg .

Den bedste evidens, der er tilgængelig på nuværende tidspunkt, har ikke kunnet påvise eller udelukke en gavnlig effekt af HCQ på den kliniske progression af COVID-19, som udledt af radiologiske fund, eller på viral clearance ved hjælp af PCR-test, selvom en noget højere andel i HCQ-gruppen oplevet klinisk forbedring (RR: 1,47; 95 % CI 1,02 - 2,11, p=0,04). Sikkerheden i evidensen blev dog vurderet som meget lav, primært på grund af små stikprøvestørrelser, co-interventioner og risiko for bias på grund af metodiske begrænsninger. Desuden bør de udvalgte resultater betragtes som indirekte, da signifikante patientresultater (f.eks. dødelighed, hastighed for progression til ARDS og behov for mekanisk ventilation) ikke var tilgængelige.

Undersøgelser, der evaluerede tilsætningen af ​​azithromycin (AZ) til HCQ, gav indirekte sammenligninger af svigt af virologisk clearance med historiske kontroller. Den observerede risiko for dødelighed blandt patienter, der fik HCQ + AZ under indlæggelsen, var 3,4 % (6/175 patienter). Imidlertid var en estimeret dødelighed i en ubehandlet kohorte ikke angivet i manuskriptet. Sammenlignet med manglen på viral clearance i historiske kontroller (100 % virologisk svigt), blev 12 symptomatiske patienter sammenlignet på dag 5 eller 6 på et separat hospital i Frankrig. Patienter, der modtog HCQ + AZ-behandling, oplevede numerisk færre tilfælde af virologisk svigt (43 % kombineret virologisk svigt; 29/71 patienter). Der er meget lav sikkerhed i denne sammenligning af behandlingseffekt, hovedsageligt på grund af en meget høj risikoudvælgelsesbias, hvilket gør eventuelle påstande om effektivitet meget usikre. Desuden tilføjer afhængighed af mellemliggende resultater, såsom viral clearance for at bestemme vigtige resultater for patienten (herunder en reduktion i udviklingen af ​​lungebetændelse, hospitals- eller intensivafdeling eller behovet for intubation), endnu et lag af upræcished.

Endelig gennemførte Barbosa et al en sammenlignende undersøgelse af hospitalsindlagte voksne med viral lungebetændelse sekundært til SARS-CoV-2 i løbet af de sidste to uger af marts 2020. En gruppe, der modtager HCQ og støtteforanstaltninger mod en anden gruppe, der kun modtog støtteforanstaltninger. De primære endepunkter var effekten af ​​brug af hydroxychloroquin på behovet for at øge respiratorisk støtte, ændring i lymfocyttal og ændring i neutrofil-lymfocytforhold. I denne undersøgelse blev 32 af 63 inkluderede patienter tildelt HCQ-armen. Administrationen af ​​HCQ var forbundet med behovet for at øge graden af ​​ventilatorisk støtte sammenlignet med dem, der ikke fik HCQ i 5 dage (p = 0,013). Ændringen i totale lymfocytter i HCQ-gruppen var ikke forskellig fra den i gruppen, der kun modtog støtteforanstaltninger. Disse forfattere konkluderede, at brugen af ​​HCQ har en tendens til at forværre neutrofil/lymfocytforholdet sammenlignet med gruppen, der kun modtog støttende foranstaltninger, ud over det faktum, at brugen af ​​HCQ viste sig at øge risikoen for, at patienten havde behov for ventilationsbehandling med intubation .

Definition af problemet

På grund af den høje spredningsrate for COVID-19-infektion, forbundet med en høj grad af hospitalsindlæggelse på grund af respirationssvigt, er empirisk behandling af aktive stoffer in vitro blevet en almindelig praksis.

Hydroxychloroquin og ivermectin har vist viral hæmning in vitro, og observationserfaringer har foreslået dem som potentielt sikre alternativer med klinisk effekt.

De foreslåede behandlinger har en tilstrækkelig sikkerhedsmargin, ud over det faktum, at vi har omfattende klinisk erfaring, fordi de tidligere blev brugt hos mennesker til behandling af malaria, reumatologiske sygdomme eller parasitose. På grund af dette, i forbindelse med det presserende behov for at søge terapeutiske alternativer, kræves kontrollerede undersøgelser uden at antage effekt.

Begrundelse COVID-19-infektion har brudt sundhedssystemerne i industrialiserede lande sammen på grund af det store antal patienter, der har behov for åndedrætsassistance. Der er ingen standardbehandling til behandling af denne infektion, og fokus har været på den allerede kendte livsstøtte og behandling af Adult Respiratory Failure Syndrome hos kritisk syge patienter. De empirisk anvendte behandlinger har en tilstrækkelig sikkerhedsprofil på grund af erfaringerne fra andre kliniske miljøer. Brugen af ​​disse empiriske alternativer bør baseres på kliniske forsøg, da effektivitet og sikkerhed ikke bør antages i gruppen af ​​patienter med COVID-19. Miguel Hidalgo Centennial Hospital er blevet tildelt som et hospitalsindlæggelsescenter for COVID-19-patienter i Aguascalientes Mexico.

Hypotese

Behandling med hydroxychloroquin eller Ivermectin vil være bedre end placebo, med et kortere hospitalsophold og en lavere frekvens af komplikationer (intubation, septisk shock eller død).