Гидроксихлорохин и ивермектин для лечения инфекции COVID-19

Предыстория В конце декабря 2019 года органы здравоохранения Китайской Народной Республики сообщили о нескольких случаях пневмонии неизвестного происхождения в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. 31 декабря 2019 года Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний начал этиологическое и эпидемиологическое исследование этого заболевания. Три образца бронхоальвеолярного лаважа были взяты у пациентов из больницы Цзиньинтань в Ухане, и с помощью различных процессов они пришли к идентификации нового коронавируса, который они первоначально назвали 7 января 2020 года: 2019-nCoV. В январе 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала первые рекомендации по эпидемиологическому надзору за этим новым коронавирусом.

22 января 2020 г. ВОЗ созвала первую сессию Комитета по чрезвычайным ситуациям в Женеве, Швейцария, а 30 января в связи со вспышкой 2019 г. была объявлена ​​чрезвычайная ситуация в области общественного здравоохранения международного значения (ESPII).

11 февраля Международный комитет по таксономии вирусов, состоящий из экспертов, на основе биологии, вида и типа выделенного вируса называет этот новый коронавирус SARS-CoV-2 и отвечает на «Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2» (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 (аббревиатура на английском языке), ВОЗ предлагает в тот же день называть заболевание, вызванное SARS-CoV-2, COVID-19.

Первый случай, зарегистрированный в Латинской Америке, был зарегистрирован в Бразилии 26 февраля, а 28 числа того же месяца Мексика сообщает о первом подтвержденном случае нового коронавируса у 35-летнего пациента из поездки в Италию. Учитывая тревожные уровни распространения и серьезности COVID-19, на пресс-конференции 11 марта 2020 г. Генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус объявил вспышку SARS-CoV-2.5 пандемией.

ИВЕРМЕКТИН Вирусный геном SARS-CoV-2 был быстро секвенирован, что позволило провести диагностический тест, эпидемиологическое наблюдение и разработать профилактические и терапевтические стратегии, однако на сегодняшний день нет доказательств клинических испытаний какой-либо терапии, улучшающей эволюция пациентов с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19.

Появились новые потенциальные кандидаты для лечения этого заболевания. Доклиническое исследование показало, что ивермектин, одобренный FDA противопаразитарный препарат, снижает вирусную нагрузку SARS-CoV-2 in vitro.

Ивермектин является противопаразитарным средством широкого спектра действия, которое в последние годы продемонстрировало противовирусную активность в отношении широкой группы вирусов. Было показано, что он ингибирует импорт вирусной интегразы ВИЧ в ядро ​​клеток человека, а также репликацию вируса. Нечто подобное он делает с другими белками вируса SV40 и вируса денге. Также было показано, что он ограничивает заражение РНК-вирусами, такими как лихорадка денге, вирус Западного Нила, вирус венесуэльского лошадиного энцефалита и вирус гриппа. Также было показано, что он эффективен против ДНК-вирусов, таких как псевдобешенство мышей. С другой стороны, не было доказано, что он эффективен против вируса Зика у мышей, хотя это требует переоценки.

Исследования коронавируса SARS-CoV-1 показали, что альфа/бета1-импортин вируса играет роль в инфекции в связи с внутриклеточными сигналами капсидного белка, которые могут влиять на деление клеток-хозяев. Исследования на культурах инфицированных клеток показывают, что ивермектин обладает мощным противовирусным действием против SARS-CoV-2, и обнадеживают надежды на использование этого противопаразитарного средства на ранних стадиях лечения COVID-19, что, вероятно, поможет снизить вирусную нагрузку, предотвратить прогрессирование тяжелая фаза и ограничение передачи от человека к человеку. Поэтому разработка клинических протоколов, сравнивающих его с другими противовирусными препаратами с альтернативными механизмами действия, важна и должна быть установлена ​​как можно скорее.

В исследовании Patel et al. Ивермектин оценивали в когорте пациентов, нуждающихся в инвазивной искусственной вентиляции легких. В группе ивермектина они были госпитализированы в дозе 150 мкг/кг после интубации и наблюдали значительное снижение смертности, а также значительное сокращение продолжительности госпитализации и дней в отделении интенсивной терапии.

Гидроксихлорохин Противомалярийные препараты, такие как хлорохин (CQ) и гидроксихлорохин (HCQ), используются уже более века. Их использовали не только при малярии, но и при ревматических заболеваниях из-за их противовоспалительных свойств и хорошего профиля безопасности. Именно поэтому в разгар пандемии был поднят вопрос о применении противомалярийных препаратов в лечении и профилактике ковид-19.

Кайартс и др. продемонстрировали ингибирование SARS-CoV хлорохином в клетках Vero E6 в разное время после заражения. Винсент и др. продемонстрировали дозозависимое ингибирующее действие вируса на клетки Vero E6 сразу после абсорбции вируса, а также через 3-5 часов. Они также продемонстрировали, что клетки, предварительно обработанные CQ, были устойчивы к вирусу в дополнение к улучшению терминального гликозилирования рецептора ACE2, снижению сродства вируса к рецептору, а также уменьшению начала инфекции. Вышеизложенное иллюстрирует возможность использования HCQ для профилактики или лечения SARS-CoV. Из-за сходства SARS-CoV-2 с вирусом SARS в нескольких исследованиях было предложено использовать HCQ и CQ для борьбы с текущей пандемией.

Ван и др. протестировали in vitro действие нескольких противовирусных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Соединенных Штатов Америки. Ремдесивир продемонстрировал блокирование вирусной инфекции после проникновения вируса с эффективной концентрацией 50% (EC50) 0,77 мкМ и цитотоксической концентрацией 50% (CC50) более 100 мкМ. Хлорохин имел EC50 = 1,13 мкМ, CC50 выше 100 мкМ и EC90 6,9 мкМ. Хлорохин был эффективен на уровне проникновения и после проникновения вируса, в то время как ремдесивир был эффективен только на уровне после проникновения. Вышеизложенное предполагает возможное использование CQ в качестве профилактического средства от инфекции SARS-CoV-2.19.

Яо и др. Также тестировали действие HCQ и CQ in vitro. Они протестировали фармакологическую активность хлорохина и гидроксихлорохина с использованием клеток Vero, инфицированных SARS-CoV-2. Фармакокинетические модели, основанные на физиологии (PBPK), были реализованы для обоих препаратов по отдельности с интегрированием их данных in vitro. Используя модели PBPK, были смоделированы концентрации гидроксихлорохина в легочной жидкости при 5 различных режимах дозирования для изучения наиболее эффективного режима с учетом профиля безопасности препарата. В этом исследовании было обнаружено, что HCQ (EC50 = 0,72 мкМ) более эффективен, чем хлорохин (EC50 = 5,47 мкМ) in vitro. Основываясь на результатах моделей PBPK, рекомендуется нагрузочная доза 400 мг два раза в день перорально вводимого гидроксихлорохина сульфата с последующей поддерживающей дозой 200 мг два раза в день в течение 4 дней при инфекции SARS-CoV-2, поскольку она достигла в три раза превышает эффективность CQ фосфата при приеме по 500 мг два раза в день за 5 дней до приема.

Гао и др. продемонстрировали превосходство CQ над контрольным лечением у более чем 100 пациентов в отношении подавления обострения пневмонии, улучшения результатов визуализации легких, содействия негативной конверсии вируса и сокращения течения заболевания в более чем 10 больницах Китая. Готре и др. пролечили 20 пациентов гидроксихлорохином и сравнили результаты с 16 контрольными пациентами во Франции. Они использовали ПЦР для измерения вирусной нагрузки на 3, 4, 5 и 6 дни после включения. В группе лечения средний возраст был выше, но между двумя группами не было различий по полу. Лечили бессимптомных пациентов и пациентов с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей. Они пришли к выводу, что HCQ эффективно снижает вирусную нагрузку. Результаты на 3-й день показали, что у 50% пациентов, получавших HCQ, наблюдалось снижение вирусной нагрузки (p = 0,005), на 4-й день — на 60% (p = 0,04), на 5-й день — на 65% (p = 0,04). р=0,006), а на 6-й день у 70% больных отмечено снижение вирусной нагрузки (р=0,001). Кроме того, они описали синергический эффект азитромицина при использовании в сочетании с HCQ для снижения вирусной нагрузки. Двойное лечение показало 100% снижение вирусной нагрузки (p

В недавно опубликованных рекомендациях Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) от 11 апреля 2020 г. установлено, что у госпитализированных пациентов с COVID-19 применение HCQ/CQ следует назначать только в контексте клинического исследования. .

Наилучшие доступные в настоящее время доказательства не смогли продемонстрировать или исключить положительный эффект HCQ на клиническое прогрессирование COVID-19, как это следует из рентгенологических данных, или на клиренс вируса с помощью тестов ПЦР, хотя доля HCQ несколько выше в группе HCQ. наблюдалось клиническое улучшение (ОР: 1,47; 95% ДИ 1,02–2,11, р = 0,04). Однако достоверность доказательств была оценена как очень низкая, в основном из-за небольшого размера выборки, совместных вмешательств и риска систематической ошибки из-за методологических ограничений. Кроме того, выбранные результаты следует считать косвенными, поскольку значимые исходы для пациентов (например, смертность, скорость прогрессирования до ОРДС и потребность в ИВЛ) не были доступны.

Исследования, оценивающие добавление азитромицина (AZ) к HCQ, обеспечили косвенное сравнение неудач вирусологической очистки с историческим контролем. Наблюдаемый риск смертности среди пациентов, получавших HCQ + AZ во время госпитализации, составил 3,4% (6/175 пациентов). Однако расчетный уровень смертности в нелеченой когорте не был представлен в рукописи. По сравнению с отсутствием элиминации вируса в контрольной группе в прошлом (100% вирусологическая неудача) сравнивали 12 пациентов с симптомами на 5-й или 6-й день пребывания в отдельной больнице во Франции. Пациенты, получавшие лечение HCQ + AZ, имели численно меньше случаев вирусологической неудачи (43% комбинированной вирусологической неудачи; 29/71 пациент). Достоверность этого сравнения эффективности лечения очень низкая, в основном из-за систематической ошибки отбора с очень высоким риском, что делает любые заявления об эффективности крайне неопределенными. Кроме того, опора на промежуточные результаты, такие как элиминация вируса, для определения важных результатов для пациента (включая снижение частоты развития пневмонии, госпитализацию или ОРИТ или необходимость интубации) добавляет еще один уровень неточности.

Наконец, Барбоза и др. провели сравнительное исследование госпитализированных взрослых с вирусной пневмонией, вторичной по отношению к SARS-CoV-2, в течение последних двух недель марта 2020 года. Группа, получающая HCQ и меры поддержки в отношении другой группы, которая получила только меры поддержки. Первичными конечными точками были влияние применения гидроксихлорохина на необходимость увеличения респираторной поддержки, изменение числа лимфоцитов и изменение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов. В этом исследовании из 63 включенных пациентов 32 были назначены в группу HCQ. Введение ГХ было связано с необходимостью увеличения степени респираторной поддержки по сравнению с теми, кто не получал ГХ в течение 5 дней (р = 0,013). Изменение общих лимфоцитов в группе HCQ не отличалось от такового в группе, получавшей только меры поддержки. Эти авторы пришли к выводу, что использование HCQ имеет тенденцию к ухудшению соотношения нейтрофилов/лимфоцитов по сравнению с группой, которая получала только поддерживающие меры, в дополнение к тому факту, что было обнаружено, что использование HCQ увеличивает риск того, что пациенту потребуется искусственное дыхание с интубацией. .

Определение проблемы

В связи с высокой скоростью распространения инфекции COVID-19, связанной с высокой частотой госпитализаций по поводу дыхательной недостаточности, эмпирическое лечение активными агентами in vitro стало обычной практикой.

Гидроксихлорохин и ивермектин продемонстрировали ингибирование вирусов in vitro, и опыт наблюдений предложил их в качестве потенциально безопасных альтернатив с клинической эффективностью.

Предлагаемые методы лечения имеют достаточный уровень безопасности, в дополнение к тому факту, что у нас есть большой клинический опыт, поскольку они ранее применялись у людей для лечения малярии, ревматологических заболеваний или паразитозов. В связи с этим, в сочетании с острой необходимостью поиска терапевтических альтернатив, необходимы контролируемые исследования без предположения об эффективности.

Обоснование Инфекция COVID-19 разрушила системы здравоохранения в промышленно развитых странах из-за большого числа пациентов, нуждающихся в респираторной помощи. Не существует стандартного лечения этой инфекции, и основное внимание уделяется уже известным методам жизнеобеспечения и лечения синдрома дыхательной недостаточности у взрослых у пациентов в критическом состоянии. Методы лечения, используемые эмпирически, имеют адекватный профиль безопасности благодаря опыту в других клинических условиях. Использование этих эмпирических альтернатив должно основываться на клинических испытаниях, поскольку не следует предполагать эффективность и безопасность в группе пациентов с COVID-19. Больница столетия Мигеля Идальго была назначена центром госпитализации пациентов с COVID-19 в Агуаскальентес, Мексика.

Гипотеза

Лечение гидроксихлорохином или ивермектином будет лучше, чем плацебо, с более коротким пребыванием в больнице и более низкой частотой осложнений (интубация, септический шок или смерть).