Étude de l'innocuité, de la tolérance, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique du QBW251 chez les sujets atteints de bronchectasie

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute évaluation.
• Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans au moment de la sélection.
• Diagnostic prouvé de bronchectasie par scanner thoracique.
• Preuve d'une charge bactérienne dans les expectorations ≥10^6 UFC/mL avec au moins un micro-organisme potentiellement pathogène lors du dépistage (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia ou toute bactérie Gram négative potentiellement pathogène non fermentante mesurée par dilution/excroissance).
• Antécédents documentés d'au moins une exacerbation de bronchectasie entre janvier 2019 pour étudier le dépistage.
• Patients présentant une hypersécrétion bronchique, définie comme une toux productive qui survient la plupart des jours (définie comme > 50 % des jours) pendant au moins trois mois consécutifs dans les 12 mois précédant le dépistage, telle qu'évaluée par la documentation du souvenir du patient (anamnèse) ou documentée dans enregistrer.
• Les patients sont autorisés à rester sous des combinaisons fixes ou libres de LABA/LAMA ou LABA/ICS ou LABA/LAMA/ICS comme traitement d'entretien s'ils sont traités avec eux à une dose stable pendant les 3 derniers mois avant le dépistage. Les patients sont également autorisés à rester sous macrolides en traitement d'entretien s'ils sont traités avec eux à une dose stable 3 mois avant le dépistage. Si prescrit, les patients sont inclus dans l'étude avec une physiothérapie pulmonaire inchangée pendant au moins 4 semaines avant le dépistage. Les patients seront autorisés à utiliser des agents mucolytiques ou hyperosmolaires s'ils ont été traités avec eux avant le début de l'étude.
• État pulmonaire cliniquement stable de l'avis de l'investigateur et peu susceptible de nécessiter une modification du régime de soins standard au cours de l'étude.
• Capable d'effectuer des manœuvres de test de la fonction pulmonaire fiables et reproductibles conformément aux directives de l'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) lors du dépistage. Lors du dépistage, les patients qui n'ont pas satisfait aux exigences de l'ATS/ERS en matière d'acceptabilité et de reproductibilité pour la spirométrie auront droit à une nouvelle session de test supplémentaire pendant la période de dépistage.

Critère d'exclusion:

• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inscription, ou dans les 5 demi-vies suivant l'inscription, ou dans les 30 jours, selon la période la plus longue ; ou plus si requis par les réglementations locales. Participation actuelle ou prévue à un autre essai clinique au cours de cette étude.
• Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à des médicaments de classes chimiques ou d'excipients similaires.
• Patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou dont l'intervalle QTcF au moment du dépistage ou à l'inclusion est prolongé (QTcF > 450 ms chez les hommes, > 460 ms chez les femmes).
• Patients présentant une anomalie ECG cliniquement significative avant la randomisation fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire).
• Patients ayant des antécédents ou un traitement actuel pour une maladie hépatique, y compris, mais sans s'y limiter, une hépatite aiguë ou chronique, une cirrhose ou une insuffisance hépatique. Une histoire d'hépatite A résolue n'est pas exclusive. Patients avec un rapport international normalisé du temps de prothrombine (PT/INR) supérieur à 1,5 x LSN lors de la sélection. Les patients exclus pour un PT/INR de plus de 1,5 x LSN peuvent être redépistés lorsque les valeurs sont revenues à la normale.
• Antécédents de transplantation pulmonaire ou de malignité de tout système d'organe (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases, à l'exception du carcinome basocellulaire localisé carcinome cellulaire de la peau. Les patients ayant subi une segmentectomie pour d'autres raisons que le cancer sont autorisés à être inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de cancer et une durée de survie sans maladie de 5 ans ou plus peuvent être inclus dans l'étude en accord avec Novartis Medical Monitor au cas par cas.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test sanguin de laboratoire hCG positif.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception efficaces et acceptables pendant la participation à l'étude.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance interdite comme indiqué dans la section 6.2.2 dans la semaine précédant le jour 1.
• Anomalies des valeurs de laboratoire cliniquement significatives (y compris G-GT, AST, ALT, bilirubine totale ou créatinine) de l'avis de l'investigateur lors de la sélection. Pour des conseils supplémentaires sur les paramètres hépatiques, reportez-vous au critère d'exclusion n° 5.
• Patients nécessitant une oxygénothérapie à long terme pour hypoxémie chronique. Il s'agit généralement de patients nécessitant une oxygénothérapie > 12 h par jour délivrée par une bouteille d'oxygène à domicile ou un concentrateur. Remarque : L'oxygénothérapie nocturne pour les désaturations transitoires en oxygène pendant le sommeil est autorisée.
• Patients atteints de bronchectasie qui ont eu une exacerbation pulmonaire avec une détérioration d'au moins trois des principaux symptômes pendant au moins 48 h et un clinicien détermine qu'un changement de traitement de la bronchectasie est nécessaire dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• Hémoptysie, nécessitant une intervention médicale à tout moment dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• Bronchiectasie principalement caractérisée par des lésions pulmonaires cavitaires isolées.
• Patients atteints de bronchectasie nécessitant un traitement susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'efficacité du QBW251 ou qui sont peu susceptibles de répondre au QBW251
• Fumeurs actuels ou ex-fumeurs souffrant d'emphysème sévère.
• Patients atteints d'une autre maladie pulmonaire concomitante selon la définition des directives internationales ERS/ATS, y compris, mais sans s'y limiter, la BPCO, l'asthme, la fibrose pulmonaire interstitielle (IPF), la sarcoïdose ou d'autres processus granulomateux ou infectieux. La BPCO et l'asthme concomitants avec des caractéristiques d'hyperréactivité des voies respiratoires ainsi que le syndrome de chevauchement de l'asthme BPCO sont autorisés tant qu'il ne s'agit pas du diagnostic principal.
• Patients recevant actuellement un traitement pour une maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (MNT).
• Patients ayant des antécédents connus de non-conformité aux médicaments ou qui ne peuvent ou ne veulent pas remplir un journal électronique du patient ou un questionnaire sur les résultats rapportés par le patient.
• Antécédents récents (dans les trois ans suivant le dépistage) et/ou récurrents de dysfonctionnement autonome (par exemple, épisodes récurrents d'évanouissement, palpitations, etc.).
• Patients ayant subi une chirurgie vasculaire majeure dans les 6 mois précédant la visite de dépistage.
• Patients présentant des anomalies rénales, cardiovasculaires (telles que, mais sans s'y limiter, une cardiopathie ischémique instable, une insuffisance ventriculaire gauche NYHA de classe III/IV, un infarctus du myocarde), des anomalies neurologiques, endocriniennes, immunologiques, psychiatriques, gastro-intestinales ou hématologiques, qui pourraient interférer avec l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du traitement à l'étude, ou des patients atteints de diabète de type I ou de diabète de type II non contrôlé.
• Antécédents connus ou suspectés de maladie infectieuse en cours, chronique ou récurrente du VIH, hépatite B/C.