Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky QBW251 u subjektů s bronchiektázií

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakéhokoli posouzení je nutné získat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let při screeningu.
• Prokázaná diagnóza bronchiektázie pomocí CT hrudníku.
• Důkaz bakteriální zátěže sputa ≥10^6 CFU/ml s alespoň jedním potenciálně patogenním mikroorganismem při screeningu (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia nebo jakékoli potenciální patogenní nefermentující gramnegativní bakterie měřené ředěním/přerůstáním).
• Zdokumentovaná anamnéza alespoň jedné exacerbace bronchiektázie mezi lednem 2019 do studijního screeningu.
• Pacienti s bronchiální hypersekrecí, definovanou jako produktivní kašel, který se vyskytuje po většinu dní (definováno jako > 50 % dní) po dobu nejméně tří po sobě jdoucích měsíců v průběhu 12 měsíců před screeningem, jak bylo hodnoceno dokumentací pacienta (anamnéza) nebo dokumentováno v pacientech záznam.
• Pacienti mohou zůstat na fixních nebo volných kombinacích LABA/LAMA nebo LABA/ICS nebo LABA/LAMA/ICS jako udržovací terapii, pokud jsou jimi léčeni ve stabilní dávce po dobu posledních 3 měsíců před screeningem. Pacienti mohou také zůstat na makrolidech jako udržovací terapii, pokud jsou jimi léčeni ve stabilní dávce 3 měsíce před screeningem. Pokud je předepsáno, jsou pacienti zařazeni do studie s nezměněnou fyzioterapií hrudníku po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem. Pacienti budou moci používat mukolytika nebo hyperosmolární činidla, pokud jimi byli léčeni před zahájením studie.
• Klinicky stabilní stav plic podle názoru zkoušejícího a nepravděpodobné, že by vyžadoval jakoukoli změnu standardního režimu péče v průběhu studie.
• Při screeningu je schopen provádět spolehlivé, reprodukovatelné testovací manévry plicních funkcí podle pokynů Americké hrudní společnosti/Evropské respirační společnosti (ATS/ERS). Při screeningu bude pacientům, kteří nesplnili požadavky ATS/ERS na přijatelnost a reprodukovatelnost pro spirometrii, umožněno jedno dodatečné opakované testování během období screeningu.

Kritéria vyloučení:

• Užívání jiných zkoumaných léků v době zařazení nebo do 5 poločasů od zařazení nebo do 30 dnů, podle toho, co je delší; nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy. Současná nebo plánovaná účast na jiném klinickém hodnocení během této studie.
• Anamnéza přecitlivělosti na studované léky nebo na léky podobných chemických tříd nebo pomocné látky.
• Pacienti s anamnézou syndromu dlouhého QT nebo intervalu QTcF při screeningu nebo výchozí hodnotě je prodloužený (QTcF >450 ms u mužů, >460 ms u žen).
• Pacienti, kteří mají před randomizací klinicky významnou abnormalitu EKG Poznámka: Klinicky významné abnormality mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na následující: blokáda levého raménka, Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom, klinicky významné arytmie (např. fibrilace síní, ventrikulární tachykardie).
• Pacienti s anamnézou nebo současnou léčbou jaterního onemocnění včetně, aniž by byl výčet omezující, akutní nebo chronické hepatitidy, cirhózy nebo jaterního selhání. Anamnéza vyléčené hepatitidy A není vylučující. Pacienti s mezinárodním normalizovaným poměrem protrombinového času (PT/INR) vyšším než 1,5xULN při screeningu. Pacienti vyloučení pro PT/INR vyšší než 1,5xULN mohou být znovu vyšetřeni, když se hodnoty vrátí k normálu.
• Transplantace plic nebo malignita jakéhokoli orgánového systému (jiného než lokalizovaný bazaliom kůže), léčeného nebo neléčeného, ​​v posledních 5 letech v anamnéze, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz, s výjimkou lokalizovaného bazálního karcinomu buněčný karcinom kůže. Do studie mohou být zařazeni pacienti se segmentektomií z jiných důvodů, než je rakovina. Pacienti s anamnézou rakoviny a 5 a více let přežití bez onemocnění mohou být zahrnuti do studie po dohodě s Novartis Medical Monitor případ od případu.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním krevním testem hCG.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud během účasti ve studii nepoužívají přijatelné účinné metody antikoncepce.
• Užívání léků na předpis zakázáno, jak je uvedeno v části 6.2.2, během 1 týdne před 1. dnem.
• Klinicky významné abnormality laboratorních hodnot (včetně G-GT, AST, ALT, celkového bilirubinu nebo kreatininu) podle názoru zkoušejícího při screeningu. Další pokyny k jaterním parametrům viz vylučovací kritérium č. 5.
• Pacienti vyžadující dlouhodobou oxygenoterapii pro chronickou hypoxémii. Typicky se jedná o pacienty vyžadující kyslíkovou terapii > 12 hodin denně dodávanou domácí kyslíkovou lahví nebo koncentrátorem. Poznámka: Noční oxygenoterapie pro přechodné kyslíkové desaturace během spánku je povolena.
• Pacienti s bronchiektáziemi, kteří měli plicní exacerbaci se zhoršením tří nebo více klíčových příznaků po dobu alespoň 48 hodin, a kliničtí lékaři určí, že je nutná změna léčby bronchiektáziem během 4 týdnů před screeningem.
• Hemoptýza vyžadující lékařskou intervenci kdykoli během 4 týdnů před screeningem.
• Bronchiektázie charakterizované převážně izolovanými kavitárními plicními lézemi.
• Pacienti s bronchiektáziemi vyžadujícími léčbu, která může interferovat s hodnocením účinnosti QBW251 nebo u kterých je nepravděpodobné, že by na QBW251 reagovali
• Současní nebo bývalí kuřáci s těžkým emfyzémem.
• Pacienti s jiným doprovodným plicním onemocněním podle definice mezinárodních směrnic ERS/ATS, včetně, ale bez omezení na CHOPN, astma, intersticiální plicní fibróza (IPF), sarkoidóza nebo jiný granulomatózní nebo infekční proces. Současná CHOPN a astma s charakteristikou hyperreaktivity dýchacích cest, stejně jako CHOPN Syndrom překrytí astmatu, jsou povoleny, pokud nejde o hlavní, primární diagnózu.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu netuberkulózního mykobakteriálního (NTM) plicního onemocnění.
• Pacienti se známou anamnézou nedodržování medikace nebo pacienti, kteří nejsou schopni či ochotni vyplnit elektronický deník pacienta nebo dotazník o výsledcích hlášených pacientem.
• Nedávná (do tří let od screeningu) a/nebo opakující se anamnéza autonomní dysfunkce (např. opakující se epizody mdloby, palpitace atd.).
• Pacienti s velkou cévní operací během 6 měsíců před screeningovou návštěvou.
• Pacienti, kteří mají klinicky významné renální, kardiovaskulární (jako je, ale bez omezení, nestabilní ischemická choroba srdeční, selhání levé komory NYHA třídy III/IV, infarkt myokardu), neurologické, endokrinní, imunologické, psychiatrické, gastrointestinální nebo hematologické abnormality, které by mohly interferovat s posouzením účinnosti a bezpečnosti studované léčby nebo pacientů s diabetem typu I nebo nekontrolovaným diabetem typu II.
• Známá nebo suspektní anamnéza probíhajícího, chronického nebo rekurentního infekčního onemocnění HIV, hepatitidy B/C.