Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af QBW251 hos personer med bronkiektasi

Inklusionskriterier:

• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før der foretages en vurdering.
• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år ved screening.
• Påvist diagnose af bronkiektasi ved CT-thorax.
• Bevis på sputumbakteriebelastning på ≥10^6 CFU/mL med mindst én potentielt patogen mikroorganisme ved screening (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia eller enhver potentiel patogen ikke-fermenterende gramnegativ bakterie målt ved fortynding/udvækst).
• Dokumenteret historie med mindst én bronkiektasisforværring mellem januar 2019 til undersøgelse af screening.
• Patienter med bronkial hypersekretion, defineret som produktiv hoste, der opstår de fleste dage (defineret som >50 % dage) i mindst tre på hinanden følgende måneder inden for 12 måneder før screening, vurderet ved dokumentation for patientens erindring (anamnese) eller dokumenteret i patienternes optage.
• Patienter har lov til at blive på faste eller frie kombinationer af LABA/LAMA eller LABA/ICS eller LABA/LAMA/ICS som vedligeholdelsesterapi, hvis de behandles med dem i en stabil dosis i de sidste 3 måneder før screening. Patienter får også lov til at blive på makrolider som vedligeholdelsesbehandling, hvis de behandles med dem i en stabil dosis 3 måneder før screening. Hvis ordineret, inkluderes patienter i undersøgelsen med uændret brystfysioterapi i mindst 4 uger før screening. Patienter vil få lov til at bruge mucolytika eller hyperosmolære midler, hvis de blev behandlet med dem før studiestart.
• Klinisk stabil lungestatus efter investigatorens mening og vil sandsynligvis ikke kræve nogen ændring i standardbehandlingen i løbet af undersøgelsen.
• I stand til at udføre pålidelige, reproducerbare lungefunktionstestmanøvrer i henhold til American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) retningslinjer ved screening. Ved screening vil patienter, som ikke har opfyldt ATS/ERS-kravene for acceptabilitet og reproducerbarhed for spirometri, få lov til en ekstra gentagen testsession i løbet af screeningsperioden.

Ekskluderingskriterier:

• Brug af andre forsøgslægemidler på tidspunktet for tilmeldingen eller inden for 5 halveringstider efter tilmeldingen eller inden for 30 dage, alt efter hvad der er længst; eller længere, hvis det kræves af lokale regler. Aktuel eller planlagt deltagelse i et andet klinisk forsøg under denne undersøgelse.
• Anamnese med overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser eller hjælpestoffer.
• Patienter med en historie med langt QT-syndrom eller QTcF-intervallet ved screening eller baseline er forlænget (QTcF >450 ms hos mænd, >460 ms hos kvinder).
• Patienter, der har en klinisk signifikant EKG-abnormitet før randomisering Bemærk: Klinisk signifikante abnormiteter kan omfatte, men er ikke begrænset til, følgende: venstre grenblok, Wolff-Parkinson-White syndrom, klinisk signifikante arytmier (f.eks. atrieflimren, ventrikulær takykardi).
• Patienter med en historie eller aktuel behandling for leversygdom, herunder, men ikke begrænset til, akut eller kronisk hepatitis, cirrhose eller leversvigt. En historie med løst hepatitis A er ikke udelukkende. Patienter med protrombintid international normaliseret ratio (PT/INR) på mere end 1,5xULN ved screening. Patienter, der er ekskluderet for PT/INR på mere end 1,5xULN, kan screenes igen, når værdierne er vendt tilbage til det normale.
• Anamnese med lungetransplantation eller malignitet af ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden), behandlet eller ubehandlet inden for de seneste 5 år, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser, med undtagelse af lokaliseret basal cellekarcinom i huden. Patienter med segmentektomi af andre årsager end cancer får lov til at indgå i undersøgelsen. Patienter med en historie med cancer og 5 år eller mere sygdomsfri overlevelsestid kan inkluderes i undersøgelsen efter aftale med Novartis Medical Monitor fra sag til sag.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorieblodprøve.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger acceptable effektive præventionsmetoder under undersøgelsesdeltagelsen.
• Brug af receptpligtig medicin forbudt som angivet i afsnit 6.2.2 inden for 1 uge før dag 1.
• Abnormiteter i klinisk signifikante laboratorieværdier (inklusive G-GT, AST, ALT, total bilirubin eller kreatinin) efter investigatorens vurdering ved screeningen. For yderligere vejledning om leverparametre henvises til eksklusionskriterium #5.
• Patienter, der har behov for langvarig iltbehandling for kronisk hypoxæmi. Dette er typisk patienter, der har behov for iltbehandling >12 timer pr. dag leveret med iltflaske eller koncentrator hjemme. Bemærk: Natlig iltbehandling til forbigående iltdesaturationer under søvn er tilladt.
• Patienter med bronkiektasi, som har haft en pulmonal eksacerbation med en forværring af tre eller flere af nøglesymptomer i mindst 48 timer, og en kliniker fastslår, at en ændring af bronkiektasibehandling er påkrævet inden for 4 uger før screening.
• Hæmoptyse, der kræver medicinsk indgriben til enhver tid inden for 4 uger før screening.
• Bronkiektasi overvejende karakteriseret ved isolerede kavitære lungelæsioner.
• Patienter med bronkiektasi, der kræver behandling, som kan forstyrre vurderingen af ​​QBW251-effektivitet, eller som sandsynligvis ikke vil reagere på QBW251
• Nuværende eller tidligere rygere med svær emfysem.
• Patienter med en anden samtidig lungesygdom i henhold til definitionen af ​​de internationale ERS/ATS-retningslinjer, herunder men ikke begrænset til KOL, astma, interstitiel lungefibrose (IPF), sarkoidose eller anden granulomatøs eller infektiøs proces. Samtidig KOL og astma med karakteristika af luftvejshyperresponsivitet samt KOL Astma overlapningssyndrom er tilladt, så længe det ikke er den primære hoveddiagnose.
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling for ikke-tuberkuløs mykobakteriel (NTM) lungesygdom.
• Patienter med en kendt historie om manglende overholdelse af medicin, eller som ikke er i stand til eller villige til at udfylde en elektronisk patientdagbog eller patientrapporterede udfaldsspørgeskema.
• Nylig (inden for tre år efter screening) og/eller tilbagevendende historie med autonom dysfunktion (f.eks. tilbagevendende episoder med besvimelse, hjertebanken osv.).
• Patienter med en større karkirurgi i de 6 måneder forud for screeningsbesøget.
• Patienter, som har klinisk signifikante nyre-, kardiovaskulære (såsom, men ikke begrænset til, ustabil iskæmisk hjertesygdom, NYHA klasse III/IV venstre ventrikelsvigt, myokardieinfarkt), neurologiske, endokrine, immunologiske, psykiatriske, gastrointestinale eller hæmatologiske abnormiteter, som kan interferere med vurdering af effektiviteten og sikkerheden af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller patienter med type I diabetes eller ukontrolleret type II diabetes.
• Kendt eller mistænkt historie med igangværende, kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom med HIV, Hepatitis B/C.