Badanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki QBW251 u pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli

Kryteria przyjęcia:

• Przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.
• Udowodniona diagnoza rozstrzeni oskrzeli za pomocą TK klatki piersiowej.
• Dowody obciążenia bakteryjnego plwociny ≥10^6 CFU/ml z co najmniej jednym potencjalnie chorobotwórczym mikroorganizmem podczas badania przesiewowego (H. Influenzae, M. catarrhalis, S aureus, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia lub wszelkie potencjalnie chorobotwórcze niefermentujące bakterie Gram-ujemne mierzone na podstawie rozcieńczenia/wzrostu).
• Udokumentowana historia co najmniej jednego zaostrzenia rozstrzeni oskrzeli między styczniem 2019 r. w celu przeprowadzenia badań przesiewowych.
• Pacjenci z nadmiernym wydzielaniem oskrzeli, zdefiniowanym jako kaszel z odkrztuszaniem, który występuje przez większość dni (zdefiniowany jako >50% dni) przez co najmniej trzy kolejne miesiące w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, na podstawie dokumentacji wspomnień pacjenta (wywiad) lub udokumentowanych u pacjentów nagrywać.
• Pacjenci mogą pozostać na stałej lub wolnej kombinacji LABA/LAMA lub LABA/ICS lub LABA/LAMA/ICS jako terapii podtrzymującej, jeśli są leczeni nimi w stabilnej dawce przez ostatnie 3 miesiące przed badaniem przesiewowym. Pacjenci mogą również pozostać na makrolidach w ramach terapii podtrzymującej, jeśli są leczeni nimi w stabilnej dawce 3 miesiące przed badaniem przesiewowym. Jeśli przepisano, pacjenci są włączeni do badania z niezmienioną fizjoterapią klatki piersiowej przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Pacjenci będą mogli stosować środki mukolityczne lub hiperosmolarne, jeśli byli nimi leczeni przed rozpoczęciem badania.
• Klinicznie stabilny stan płuc w opinii badacza i jest mało prawdopodobne, aby wymagał jakichkolwiek zmian w standardowym schemacie opieki w trakcie badania.
• Zdolność do wykonywania rzetelnych, powtarzalnych testów czynnościowych płuc zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej/Europejskiego Towarzystwa Chorób Płuc (ATS/ERS) podczas badań przesiewowych. Podczas badania przesiewowego pacjenci, którzy nie spełnili wymagań ATS/ERS w zakresie akceptowalności i odtwarzalności spirometrii, będą mieli prawo do jednej dodatkowej sesji powtórnych badań w okresie przesiewowym.

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie innych leków eksperymentalnych w momencie rejestracji lub w ciągu 5 okresów półtrwania od rejestracji lub w ciągu 30 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy. Obecny lub planowany udział w innym badaniu klinicznym w trakcie tego badania.
• Historia nadwrażliwości na badane leki lub na leki z podobnych klas chemicznych lub na substancje pomocnicze.
• Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub odstęp QTcF podczas badania przesiewowego lub na początku badania jest wydłużony (QTcF >450 ms u mężczyzn, >460 ms u kobiet).
• Pacjenci, u których przed randomizacją wystąpiły istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG Uwaga: Klinicznie istotne nieprawidłowości mogą obejmować między innymi: blok lewej odnogi pęczka Hisa, zespół Wolffa-Parkinsona-White'a, klinicznie istotne zaburzenia rytmu (np. migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy).
• Pacjenci z chorobą wątroby w wywiadzie lub aktualnie leczoną, w tym między innymi z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub niewydolnością wątroby. Historia rozwiązanego wirusowego zapalenia wątroby typu A nie jest wykluczona. Pacjenci z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym do czasu protrombinowego (PT/INR) większym niż 1,5 x GGN podczas badania przesiewowego. Pacjenci wykluczeni z powodu PT/INR powyżej 1,5 x ULN mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu, gdy wartości powrócą do normy.
• Historia przeszczepu płuc lub nowotworu złośliwego dowolnego układu narządów (innego niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty, z wyjątkiem miejscowego raka podstawnokomórkowego rak komórkowy skóry. Do badania mogą być włączeni pacjenci po segmentektomii z innych powodów niż nowotwór. Pacjenci z historią raka i 5-letnim lub dłuższym okresem przeżycia wolnego od choroby mogą zostać włączeni do badania po indywidualnym uzgodnieniu z firmą Novartis Medical Monitor.
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnego badania krwi hCG.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że podczas udziału w badaniu stosują akceptowalne skuteczne metody antykoncepcji.
• Używanie leków na receptę zabronionych zgodnie z Sekcją 6.2.2 w ciągu 1 tygodnia przed Dniem 1.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (w tym G-GT, AST, ALT, bilirubiny całkowitej lub kreatyniny) w opinii badacza podczas badania przesiewowego. Dodatkowe wskazówki dotyczące parametrów wątrobowych można znaleźć w kryterium wykluczenia nr 5.
• Pacjenci wymagający długotrwałej tlenoterapii z powodu przewlekłej hipoksemii. Są to zazwyczaj pacjenci wymagający tlenoterapii >12 h dziennie dostarczanej przez domową butlę tlenową lub koncentrator. Uwaga: Nocna terapia tlenowa w przypadku przejściowej desaturacji podczas snu jest dozwolona.
• Chorzy z rozstrzeniami oskrzeli, u których doszło do zaostrzenia objawów płucnych z pogorszeniem trzech lub więcej kluczowych objawów przez co najmniej 48 godzin, a klinicysta stwierdzi, że konieczne jest leczenie zmiany rozstrzeni oskrzeli w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Krwioplucie wymagające interwencji medycznej w dowolnym momencie w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Rozstrzenie oskrzeli charakteryzuje się głównie izolowanymi jamistymi zmianami w płucach.
• Pacjenci z rozstrzeniem oskrzeli wymagającym leczenia, które może zakłócać ocenę skuteczności QBW251 lub którzy prawdopodobnie nie zareagują na QBW251
• Obecni lub byli palacze z ciężką rozedmą płuc.
• Pacjenci z inną współistniejącą chorobą płuc zgodnie z definicją międzynarodowych wytycznych ERS/ATS, w tym między innymi POChP, astma, śródmiąższowe włóknienie płuc (IPF), sarkoidoza lub inny proces ziarniniakowy lub zakaźny. Dopuszczalne jest współistnienie POChP i astmy z cechami nadreaktywności oskrzeli oraz zespołu nakładania się astmy POChP, o ile nie jest to główne, pierwotne rozpoznanie.
• Pacjenci obecnie leczeni z powodu niegruźliczej mykobakteryjnej choroby płuc (NTM).
• Pacjenci ze stwierdzoną historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub którzy nie są w stanie lub nie chcą wypełnić elektronicznego dziennika pacjenta lub kwestionariusza wyników zgłaszanych przez pacjenta.
• Niedawne (w ciągu trzech lat od badania przesiewowego) i/lub nawracające dysfunkcje układu autonomicznego (np. nawracające epizody omdlenia, kołatanie serca itp.).
• Pacjenci po dużym zabiegu naczyniowym w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek, układu krążenia (takimi jak między innymi niestabilna choroba niedokrwienna serca, niewydolność lewej komory III/IV klasy NYHA, zawał mięśnia sercowego), neurologicznymi, endokrynologicznymi, immunologicznymi, psychiatrycznymi, żołądkowo-jelitowymi lub hematologicznymi nieprawidłowościami, które mogą zakłócać z oceną skuteczności i bezpieczeństwa badanego leczenia lub pacjentów z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II.
• Znana lub podejrzewana historia trwającej, przewlekłej lub nawracającej choroby zakaźnej HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B/C.