Studie av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för QBW251 hos patienter med bronkiektasi

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke måste erhållas innan någon bedömning görs.
• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år vid screening.
• Beprövad diagnos av bronkiektasi genom bröst-CT.
• Bevis på sputumbakteriebelastning på ≥10^6 CFU/mL med minst en potentiellt patogen mikroorganism vid screening (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia eller eventuella patogena icke-jäsande gramnegativa bakterier mätt genom utspädning/utväxt).
• Dokumenterad historia av minst en bronkiektasisexacerbation mellan januari 2019 för att studera screening.
• Patienter med bronkial hypersekretion, definierad som produktiv hosta som inträffar de flesta dagar (definierad som >50 % dagar) under minst tre på varandra följande månader inom 12 månader före screening, enligt bedömning genom dokumentation av patientminne (anamnes) eller dokumenterad i patienternas spela in.
• Patienter får stanna på fasta eller fria kombinationer av LABA/LAMA eller LABA/ICS eller LABA/LAMA/ICS som underhållsbehandling om de behandlas med dem i en stabil dos under de senaste 3 månaderna före screening. Patienter får också stanna på makrolider som underhållsbehandling om de behandlas med dem i en stabil dos 3 månader före screening. Om ordinerats inkluderas patienter i studien med oförändrad bröstsjukgymnastik i minst 4 veckor före screening. Patienter kommer att tillåtas använda mukolytika eller hyperosmolära medel om de behandlades med dem innan studiestart.
• Kliniskt stabil lungstatus enligt utredarens uppfattning och kommer sannolikt inte att kräva någon förändring av standardvårdsregimen under studiens gång.
• Kunna utföra tillförlitliga, reproducerbara lungfunktionstestmanövrar enligt riktlinjerna från American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) vid screening. Vid screening kommer patienter som inte har uppfyllt ATS/ERS-kraven för acceptans och reproducerbarhet för spirometri att tillåtas ytterligare en upprepad testsession under screeningsperioden.

Exklusions kriterier:

• Användning av andra prövningsläkemedel vid tidpunkten för inskrivningen, eller inom 5 halveringstider efter inskrivningen, eller inom 30 dagar, beroende på vilket som är längst; eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser. Pågående eller planerat deltagande i en annan klinisk prövning under denna studie.
• Anamnes med överkänslighet mot studieläkemedlen eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser eller hjälpämnen.
• Patienter med lång QT-syndrom i anamnesen eller QTcF-intervallet vid screening eller baslinje är förlängt (QTcF >450 ms hos män, >460 ms hos kvinnor).
• Patienter som har en kliniskt signifikant EKG-avvikelse före randomisering Obs: Kliniskt signifikanta avvikelser kan innefatta men är inte begränsade till följande: vänster grenblock, Wolff-Parkinson-Whites syndrom, kliniskt signifikanta arytmier (t.ex. förmaksflimmer, ventrikulär takykardi).
• Patienter med en historia eller aktuell behandling för leversjukdom inklusive men inte begränsat till akut eller kronisk hepatit, cirros eller leversvikt. En historia av löst hepatit A är inte uteslutande. Patienter med protrombintid internationellt normaliserat förhållande (PT/INR) på mer än 1,5xULN vid screening. Patienter som uteslutits för PT/INR på mer än 1,5xULN kan screenas på nytt när värdena har återgått till det normala.
• Historik av lungtransplantation eller malignitet av något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden), behandlat eller obehandlat, inom de senaste 5 åren, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser, med undantag för lokaliserad basalcancer cellkarcinom i huden. Patienter med segmentektomi av andra skäl än cancer tillåts inkluderas i studien. Patienter med cancer i anamnesen och 5 år eller mer sjukdomsfri överlevnadstid kan inkluderas i studien efter överenskommelse med Novartis Medical Monitor från fall till fall.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratoriumsblodprov.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder acceptabla effektiva preventivmetoder under studiedeltagandet.
• Användning av receptbelagda läkemedel förbjuden enligt avsnitt 6.2.2 inom 1 vecka före dag 1.
• Avvikelser i kliniskt signifikanta laboratorievärden (inklusive G-GT, ASAT, ALT, totalt bilirubin eller kreatinin) enligt utredarens uppfattning vid screening. För ytterligare vägledning om leverparametrar, se uteslutningskriterium #5.
• Patienter som behöver långvarig syrgasbehandling för kronisk hypoxemi. Detta är vanligtvis patienter som behöver syrgasbehandling >12 timmar per dag levererade med syrgasflaska eller koncentrator i hemmet. Obs: Nattlig syrgasbehandling för övergående syremättnad under sömn är tillåten.
• Patienter med bronkiektasi som har haft en pulmonell exacerbation med en försämring av tre eller flera av nyckelsymtomen under minst 48 timmar och en läkare fastställer att en förändring av bronkiektasbehandling krävs inom 4 veckor före screening.
• Hemoptys, som kräver medicinsk intervention när som helst inom 4 veckor före screening.
• Bronkiektas huvudsakligen kännetecknad av isolerade kavitära lungskador.
• Patienter med bronkiektasi som kräver behandling som kan störa bedömningen av QBW251 effektivitet eller som sannolikt inte kommer att svara på QBW251
• Nuvarande eller före detta rökare med svår emfysem.
• Patienter med annan samtidig lungsjukdom enligt definitionen av de internationella ERS/ATS-riktlinjerna, inklusive men inte begränsat till KOL, astma, interstitiell lungfibros (IPF), sarkoidos eller annan granulomatös eller infektiös process. Samtidig KOL och astma med kännetecken på luftvägsöverkänslighet samt KOL Astmaöverlappssyndrom är tillåtet så länge det inte är den huvudsakliga, primära diagnosen.
• Patienter som för närvarande får behandling för icke-tuberkulös mykobakteriell (NTM) lungsjukdom.
• Patienter med en känd historia av bristande efterlevnad av medicinering eller som inte kan eller vill fylla i en elektronisk patientdagbok eller patientrapporterade frågeformulär.
• Nyligen (inom tre år efter screening) och/eller återkommande historia av autonom dysfunktion (t.ex. återkommande svimningsepisoder, hjärtklappning, etc).
• Patienter som genomgått en större kärlkirurgi under 6 månader före screeningbesöket.
• Patienter som har kliniskt signifikanta njur-, kardiovaskulära (såsom men inte begränsat till instabil ischemisk hjärtsjukdom, NYHA klass III/IV vänsterkammarsvikt, hjärtinfarkt), neurologiska, endokrina, immunologiska, psykiatriska, gastrointestinala eller hematologiska abnormiteter, som kan störa med bedömning av studiebehandlingens effektivitet och säkerhet, eller patienter med typ I-diabetes eller okontrollerad typ II-diabetes.
• Känd eller misstänkt historia av pågående, kronisk eller återkommande infektionssjukdom av HIV, Hepatit B/C.