Studie van veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van QBW251 bij proefpersonen met bronchiëctasie

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat een beoordeling wordt uitgevoerd.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar bij screening.
• Bewezen diagnose van bronchiëctasie door CT van de borst.
• Bewijs van sputumbacteriebelasting van ≥10^6 CFU/ml met ten minste één potentieel pathogeen micro-organisme bij screening (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia, of elke mogelijke pathogene niet-fermenterende Gram-negatieve bacterie gemeten door verdunning/uitgroei).
• Gedocumenteerde geschiedenis van ten minste één exacerbatie van bronchiëctasie tussen januari 2019 om screening te onderzoeken.
• Patiënten met bronchiale hypersecretie, gedefinieerd als productieve hoest die op de meeste dagen optreedt (gedefinieerd als >50% dagen) gedurende ten minste drie opeenvolgende maanden binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, zoals beoordeeld door documentatie van de herinnering van de patiënt (anamnese) of gedocumenteerd in de dossier.
• Patiënten mogen vaste of gratis combinaties van LABA/LAMA of LABA/ICS of LABA/LAMA/ICS blijven gebruiken als onderhoudstherapie als ze hiermee zijn behandeld in een stabiele dosis gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening. Patiënten mogen ook macroliden blijven gebruiken als onderhoudstherapie als ze 3 maanden voor de screening met een stabiele dosis worden behandeld. Indien voorgeschreven, worden patiënten in de studie opgenomen met ongewijzigde thoraxfysiotherapie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening. Patiënten mogen mucolytica of hyperosmolaire middelen gebruiken als ze daarmee zijn behandeld vóór de start van de studie.
• Klinisch stabiele longstatus volgens de onderzoeker en het is onwaarschijnlijk dat er in de loop van het onderzoek enige verandering in het standaard zorgregime nodig is.
• In staat om betrouwbare, reproduceerbare longfunctietestmanoeuvres uit te voeren volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) bij screening. Bij de screening krijgen patiënten die niet voldoen aan de ATS/ERS-vereisten voor aanvaardbaarheid en reproduceerbaarheid voor spirometrie één extra herhalingstestsessie tijdens de screeningperiode.

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen op het moment van registratie, of binnen 5 halfwaardetijden na registratie, of binnen 30 dagen, afhankelijk van wat langer is; of langer indien vereist door lokale regelgeving. Huidige of geplande deelname aan een andere klinische studie tijdens deze studie.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen of hulpstoffen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom of het QTcF-interval bij screening of baseline is verlengd (QTcF >450 ms bij mannen, >460 ms bij vrouwen).
• Patiënten die vóór randomisatie een klinisch significante ECG-afwijking hebben Opmerking: Klinisch significante afwijkingen kunnen het volgende omvatten, maar zijn niet beperkt tot: linkerbundeltakblok, Wolff-Parkinson-White-syndroom, klinisch significante aritmieën (bijv. atriumfibrilleren, ventriculaire tachycardie).
• Patiënten met een voorgeschiedenis of huidige behandeling van een leveraandoening, inclusief maar niet beperkt tot acute of chronische hepatitis, cirrose of leverfalen. Een voorgeschiedenis van verdwenen hepatitis A is geen uitsluiting. Patiënten met een internationale genormaliseerde protrombinetijdratio (PT/INR) van meer dan 1,5xULN bij screening. Patiënten die zijn uitgesloten voor een PT/INR van meer dan 1,5xULN kunnen opnieuw worden gescreend wanneer de waarden weer normaal zijn.
• Geschiedenis van longtransplantatie of maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen, met uitzondering van gelokaliseerd basaalcelcarcinoom celcarcinoom van de huid. Patiënten met segmentectomie om andere redenen dan kanker mogen in de studie worden opgenomen. Patiënten met een voorgeschiedenis van kanker en 5 jaar of meer ziektevrije overlevingstijd kunnen per geval in het onderzoek worden opgenomen in overleg met Novartis Medical Monitor.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumbloedtest.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze aanvaardbare effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept verboden zoals vermeld in paragraaf 6.2.2 binnen 1 week voorafgaand aan Dag 1.
• Klinisch significante afwijkingen in laboratoriumwaarden (waaronder G-GT, AST, ALT, totaal bilirubine of creatinine) naar het oordeel van de onderzoeker bij de screening. Raadpleeg uitsluitingscriterium nr. 5 voor meer informatie over leverparameters.
• Patiënten die langdurige zuurstoftherapie nodig hebben voor chronische hypoxemie. Dit zijn meestal patiënten die meer dan 12 uur per dag zuurstoftherapie nodig hebben, toegediend via een zuurstofcilinder of -concentrator thuis. Opmerking: Nachtelijke zuurstoftherapie voor voorbijgaande zuurstofdesaturaties tijdens de slaap is toegestaan.
• Patiënten met bronchiëctasie die een pulmonale exacerbatie hebben gehad met een verslechtering van drie of meer van de belangrijkste symptomen gedurende ten minste 48 uur en een clinicus bepaalt dat een andere bronchiëctasiebehandeling nodig is binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
• Bloedspuwing, waarbij medische tussenkomst op elk moment binnen 4 weken voorafgaand aan de screening vereist is.
• Bronchiëctasie die voornamelijk wordt gekenmerkt door geïsoleerde cavitaire longlaesies.
• Patiënten met bronchiëctasie die therapie nodig hebben die de beoordeling van de efficiëntie van QBW251 kan verstoren of die waarschijnlijk niet zullen reageren op QBW251
• Huidige of ex-rokers met ernstig emfyseem.
• Patiënten met een andere bijkomende longziekte volgens de definitie van de internationale ERS/ATS-richtlijnen, inclusief maar niet beperkt tot COPD, astma, interstitiële longfibrose (IPF), sarcoïdose of andere granulomateuze of infectieuze processen. Gelijktijdige COPD en astma met kenmerken van hyperreactiviteit van de luchtwegen en COPD Astma-overlapsyndroom zijn toegestaan ​​zolang dit niet de hoofddiagnose is.
• Patiënten die momenteel worden behandeld voor niet-tuberculeuze mycobacteriële (NTM) longziekte.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van niet-naleving van medicatie of die niet in staat of niet bereid zijn om een ​​elektronisch patiëntendagboek of een door de patiënt gerapporteerde uitkomstvragenlijst in te vullen.
• Recente (binnen drie jaar na screening) en/of terugkerende voorgeschiedenis van autonome disfunctie (bijv. terugkerende episoden van flauwvallen, hartkloppingen, enz.).
• Patiënten met een grote vaatoperatie in de 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Patiënten met klinisch significante renale, cardiovasculaire (zoals maar niet beperkt tot onstabiele ischemische hartziekte, NYHA klasse III/IV linkerventrikelfalen, myocardinfarct), neurologische, endocriene, immunologische, psychiatrische, gastro-intestinale of hematologische afwijkingen, die kunnen interfereren met de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van de onderzoeksbehandeling, of patiënten met diabetes type I of ongecontroleerde diabetes type II.
• Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van aanhoudende, chronische of terugkerende infectieziekte van HIV, Hepatitis B/C.