Studio di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di QBW251 in soggetti con bronchiectasie

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione.
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni allo screening.
• Diagnosi comprovata di bronchiectasie mediante TC del torace.
• Evidenza di carica batterica nell'espettorato ≥10^6 CFU/mL con almeno un microrganismo potenzialmente patogeno allo screening (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia o qualsiasi potenziale batterio Gram-negativo non fermentante misurato mediante diluizione/crescita).
• Storia documentata di almeno un'esacerbazione di bronchiectasie tra gennaio 2019 per studiare lo screening.
• Pazienti con ipersecrezione bronchiale, definita come tosse produttiva che si verifica nella maggior parte dei giorni (definita come >50% giorni) per almeno tre mesi consecutivi nei 12 mesi precedenti lo screening, come valutato dalla documentazione del ricordo del paziente (anamnesi) o documentato nei pazienti documentazione.
• I pazienti possono continuare a ricevere combinazioni fisse o libere di LABA/LAMA o LABA/ICS o LABA/LAMA/ICS come terapia di mantenimento se sono stati trattati con loro a una dose stabile negli ultimi 3 mesi prima dello screening. I pazienti possono anche rimanere sui macrolidi come terapia di mantenimento se vengono trattati con loro a una dose stabile 3 mesi prima dello screening. Se prescritto, i pazienti sono inclusi nello studio con fisioterapia toracica invariata per almeno 4 settimane prima dello screening. I pazienti potranno utilizzare mucolitici o agenti iperosmolari se sono stati trattati con essi prima dell'inizio dello studio.
• - Stato polmonare clinicamente stabile secondo l'opinione dello sperimentatore ed è improbabile che richieda alcun cambiamento nel regime standard di cura durante il corso dello studio.
• In grado di eseguire manovre di test di funzionalità polmonare affidabili e riproducibili secondo le linee guida dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) allo screening. Durante lo screening, i pazienti che non hanno soddisfatto i requisiti ATS/ERS per l'accettabilità e la riproducibilità della spirometria potranno ripetere un'ulteriore sessione di test durante il periodo di screening.

Criteri di esclusione:

• Uso di altri farmaci sperimentali al momento dell'arruolamento, o entro 5 emivite dall'arruolamento o entro 30 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali. Partecipazione attuale o pianificata a un'altra sperimentazione clinica durante questo studio.
• Storia di ipersensibilità ai farmaci in studio o a farmaci di classi chimiche o eccipienti simili.
• Pazienti con una storia di sindrome del QT lungo o l'intervallo QTcF allo screening o al basale è prolungato (QTcF >450 ms nei maschi, >460 ms nelle femmine).
• Pazienti che presentano un'anomalia ECG clinicamente significativa prima della randomizzazione Nota: le anomalie clinicamente significative possono includere, ma non sono limitate a quanto segue: blocco di branca sinistra, sindrome di Wolff-Parkinson-White, aritmie clinicamente significative (ad es. fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare).
• Pazienti con una storia o un trattamento in corso per malattia epatica inclusa ma non limitata a epatite acuta o cronica, cirrosi o insufficienza epatica. Una storia di epatite A risolta non è esclusiva. Pazienti con rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (PT/INR) superiore a 1,5xULN allo screening. I pazienti esclusi per il PT/INR superiore a 1,5xULN possono essere riesaminati quando i valori sono tornati alla normalità.
• Anamnesi di trapianto di polmone o tumore maligno di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle), trattato o non trattato, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi, ad eccezione del basale localizzato carcinoma cellulare della pelle. I pazienti con segmentectomia per motivi diversi dal cancro possono essere inclusi nello studio. I pazienti con una storia di cancro e un tempo di sopravvivenza libera da malattia di almeno 5 anni possono essere inclusi nello studio previo accordo con Novartis Medical Monitor caso per caso.
• Donne incinte o che allattano (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un esame del sangue di laboratorio hCG positivo.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi accettabili ed efficaci durante la partecipazione allo studio.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione vietati come indicato nella Sezione 6.2.2 entro 1 settimana prima del Giorno 1.
• Anomalie clinicamente significative dei valori di laboratorio (inclusi G-GT, AST, ALT, bilirubina totale o creatinina) secondo l'opinione dello sperimentatore allo screening. Per ulteriori indicazioni sui parametri epatici fare riferimento al criterio di esclusione n. 5.
• Pazienti che richiedono ossigenoterapia a lungo termine per ipossiemia cronica. Si tratta in genere di pazienti che richiedono ossigenoterapia >12 ore al giorno erogate da bombole di ossigeno domiciliari o concentratori. Nota: è consentita l'ossigenoterapia notturna per desaturazioni transitorie di ossigeno durante il sonno.
• Pazienti con bronchiectasie che hanno avuto una riacutizzazione polmonare con un deterioramento di tre o più dei sintomi chiave per almeno 48 ore e un medico determina che è necessario un cambiamento nel trattamento delle bronchiectasie entro 4 settimane prima dello screening.
• Emottisi, che richiede un intervento medico in qualsiasi momento entro 4 settimane prima dello screening.
• Bronchiectasie prevalentemente caratterizzate da lesioni polmonari cavitarie isolate.
• Pazienti con bronchiectasie che richiedono una terapia che può interferire con la valutazione dell'efficienza di QBW251 o che difficilmente rispondono a QBW251
• Attuali o ex fumatori con grave enfisema.
• Pazienti con un'altra malattia polmonare concomitante secondo la definizione delle linee guida internazionali ERS/ATS, inclusi ma non limitati a BPCO, asma, fibrosi polmonare interstiziale (IPF), sarcoidosi o altri processi granulomatosi o infettivi. La BPCO concomitante e l'asma con caratteristiche di iperreattività delle vie aeree così come la sindrome da sovrapposizione di asma BPCO sono consentite purché non rappresentino la diagnosi principale e primaria.
• Pazienti attualmente in trattamento per malattia polmonare da micobatteri non tubercolari (NTM).
• Pazienti con una storia nota di non conformità ai farmaci o che non sono in grado o non vogliono compilare un diario elettronico del paziente o un questionario sull'esito riportato dal paziente.
• Storia recente (entro tre anni dallo screening) e/o ricorrente di disfunzione autonomica (ad es. episodi ricorrenti di svenimento, palpitazioni, ecc.).
• Pazienti con un intervento di chirurgia vascolare maggiore nei 6 mesi precedenti la visita di screening.
• Pazienti con anomalie clinicamente significative renali, cardiovascolari (come ma non limitate a cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra di classe NYHA III/IV, infarto del miocardio), neurologiche, endocrine, immunologiche, psichiatriche, gastrointestinali o ematologiche, che potrebbero interferire con la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del trattamento in studio, o pazienti con diabete di tipo I o diabete di tipo II non controllato.
• Anamnesi nota o sospetta di malattia infettiva in corso, cronica o ricorrente di HIV, epatite B/C.