Studie av sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk til QBW251 hos personer med bronkiektasi

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke må innhentes før noen vurdering utføres.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år ved screening.
• Påvist diagnose av bronkiektasi ved CT-thorax.
• Bevis på sputumbakteriebelastning på ≥10^6 CFU/mL med minst én potensielt patogen mikroorganisme ved screening (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia, eller potensielle patogene ikke-fermenterende gramnegative bakterier målt ved fortynning/utvekst).
• Dokumentert historie med minst én bronkiektasisforverring mellom januar 2019 for å studere screening.
• Pasienter med bronkial hypersekresjon, definert som produktiv hoste som oppstår på de fleste dager (definert som >50 % dager) i minst tre påfølgende måneder innen 12 måneder før screening, vurdert ved dokumentasjon av pasienterindring (anamnese) eller dokumentert i pasientens ta opp.
• Pasienter har lov til å forbli på faste eller frie kombinasjoner av LABA/LAMA eller LABA/ICS eller LABA/LAMA/ICS som vedlikeholdsbehandling dersom de behandles med dem i en stabil dose de siste 3 månedene før screening. Pasienter har også lov til å holde seg på makrolider som vedlikeholdsbehandling dersom de behandles med dem i en stabil dose 3 måneder før screening. Hvis foreskrevet, inkluderes pasienter i studien med uendret brystfysioterapi i minst 4 uker før screening. Pasienter vil få lov til å bruke mukolytika eller hyperosmolare midler hvis de ble behandlet med dem før studiestart.
• Klinisk stabil lungestatus etter etterforskerens mening og vil neppe kreve noen endring i standardbehandlingsregimet i løpet av studien.
• Kunne utføre pålitelige, reproduserbare lungefunksjonstestmanøvrer i henhold til American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) retningslinjer ved screening. Ved screening vil pasienter som ikke har klart å oppfylle ATS/ERS-kravene for akseptabilitet og reproduserbarhet for spirometri få en ekstra gjentatt testøkt i løpet av screeningsperioden.

Ekskluderingskriterier:

• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner på tidspunktet for registrering, eller innen 5 halveringstider etter registrering, eller innen 30 dager, avhengig av hva som er lengst; eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter. Nåværende eller planlagt deltakelse i en annen klinisk studie under denne studien.
• Anamnese med overfølsomhet overfor studiemedikamentene eller overfor legemidler av lignende kjemiske klasser eller hjelpestoffer.
• Pasienter med lang QT-syndrom eller QTcF-intervallet ved screening eller baseline er forlenget (QTcF >450 ms hos menn, >460 ms hos kvinner).
• Pasienter som har en klinisk signifikant EKG-avvik før randomisering Merk: Klinisk signifikante abnormiteter kan omfatte, men er ikke begrenset til, følgende: venstre grenblokk, Wolff-Parkinson-White syndrom, klinisk signifikante arytmier (f.eks. atrieflimmer, ventrikkeltakykardi).
• Pasienter med en historie eller nåværende behandling for leversykdom inkludert, men ikke begrenset til, akutt eller kronisk hepatitt, skrumplever eller leversvikt. En historie med løst hepatitt A er ikke utelukkende. Pasienter med protrombintid internasjonalt normalisert forhold (PT/INR) på mer enn 1,5xULN ved screening. Pasienter ekskludert for PT/INR på mer enn 1,5xULN kan screenes på nytt når verdiene har normalisert seg.
• Anamnese med lungetransplantasjon eller malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden), behandlet eller ubehandlet, i løpet av de siste 5 årene, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser, med unntak av lokalisert basalkarsinom. cellekarsinom i huden. Pasienter med segmentektomi av andre årsaker enn kreft tillates inkludert i studien. Pasienter med en historie med kreft og 5 år eller mer sykdomsfri overlevelsestid kan inkluderes i studien etter avtale med Novartis Medical Monitor fra sak til sak.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorieblodprøve.
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker akseptable effektive prevensjonsmetoder under studiedeltakelsen.
• Bruk av reseptbelagte legemidler forbudt som angitt i avsnitt 6.2.2 innen 1 uke før dag 1.
• Unormale kliniske signifikante laboratorieverdier (inkludert G-GT, AST, ALT, total bilirubin eller kreatinin) etter etterforskerens oppfatning ved screening. For ytterligere veiledning om leverparametere, se eksklusjonskriterium #5.
• Pasienter som trenger langvarig oksygenbehandling for kronisk hypoksemi. Dette er vanligvis pasienter som trenger oksygenbehandling >12 timer per dag levert med oksygenflaske eller konsentrator hjemme. Merk: Nattlig oksygenbehandling for forbigående oksygendesaturasjoner under søvn er tillatt.
• Pasienter med bronkiektasi som har hatt en lungeforverring med en forverring av tre eller flere av nøkkelsymptomer i minst 48 timer og en kliniker fastslår at en endring av bronkiektasibehandling er nødvendig innen 4 uker før screening.
• Hemoptyse, krever medisinsk intervensjon når som helst innen 4 uker før screening.
• Bronkiektasi er hovedsakelig preget av isolerte kavitære lungelesjoner.
• Pasienter med bronkiektasi som krever behandling som kan forstyrre vurderingen av QBW251-effektivitet eller som neppe reagerer på QBW251
• Nåværende eller tidligere røykere med alvorlig emfysem.
• Pasienter med en annen samtidig lungesykdom i henhold til definisjonen av de internasjonale ERS/ATS-retningslinjene, inkludert men ikke begrenset til KOLS, astma, interstitiell lungefibrose (IPF), sarkoidose eller annen granulomatøs eller infeksiøs prosess. Samtidig KOLS og astma med karakteristikker av luftveishyperresponsivitet samt KOLS Astmaoverlappingssyndrom er tillatt så lenge det ikke er hoveddiagnosen.
• Pasienter som for tiden mottar behandling for ikke-tuberkuløs mykobakteriell (NTM) lungesykdom.
• Pasienter med en kjent historie med manglende overholdelse av medisiner eller som ikke er i stand til eller villige til å fylle ut en elektronisk pasientdagbok eller pasientrapportert utfallsspørreskjema.
• Nylig (innen tre år etter screening) og/eller tilbakevendende historie med autonom dysfunksjon (f.eks. tilbakevendende episoder med besvimelse, hjertebank osv.).
• Pasienter med en større karkirurgi i løpet av 6 måneder før screeningbesøket.
• Pasienter som har klinisk signifikante nyre-, kardiovaskulære (som, men ikke begrenset til, ustabil iskemisk hjertesykdom, NYHA klasse III/IV venstre ventrikkelsvikt, hjerteinfarkt), nevrologiske, endokrine, immunologiske, psykiatriske, gastrointestinale eller hematologiske abnormiteter, som kan forstyrre med vurdering av effektiviteten og sikkerheten til studiebehandlingen, eller pasienter med type I diabetes eller ukontrollert type II diabetes.
• Kjent eller mistenkt historie med pågående, kronisk eller tilbakevendende infeksjonssykdom av HIV, Hepatitt B/C.