Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von QBW251 bei Patienten mit Bronchiektasen

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung einer Bewertung muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren beim Screening.
• Gesicherte Diagnose von Bronchiektasen durch Thorax-CT.
• Nachweis einer bakteriellen Belastung des Sputums von ≥10^6 KBE/ml mit mindestens einem potenziell pathogenen Mikroorganismus beim Screening (H. Influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Stenotrophomone Maltophilia oder alle potenziell pathogenen nicht-fermentierenden gramnegativen Bakterien, gemessen durch Verdünnung/Auswuchs).
• Dokumentierte Geschichte von mindestens einer Bronchiektasen-Exazerbation zwischen Januar 2019 bis zum Studienscreening.
• Patienten mit bronchialer Hypersekretion, definiert als produktiver Husten, der an den meisten Tagen (definiert als > 50 % der Tage) für mindestens drei aufeinanderfolgende Monate innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening auftritt, wie anhand der Dokumentation der Patientenerinnerung (Anamnese) oder dokumentiert im Patienten- aufzeichnen.
• Die Patienten dürfen auf festen oder freien Kombinationen von LABA/LAMA oder LABA/ICS oder LABA/LAMA/ICS als Erhaltungstherapie bleiben, wenn sie damit in den letzten 3 Monaten vor dem Screening in einer stabilen Dosis behandelt wurden. Patienten dürfen Makrolide auch als Erhaltungstherapie erhalten, wenn sie 3 Monate vor dem Screening mit ihnen in einer stabilen Dosis behandelt werden. Falls verordnet, werden die Patienten mindestens 4 Wochen vor dem Screening mit unveränderter Brustphysiotherapie in die Studie aufgenommen. Patienten dürfen Mukolytika oder hyperosmolare Mittel verwenden, wenn sie vor Studienbeginn damit behandelt wurden.
• Klinisch stabiler Lungenstatus nach Meinung des Prüfarztes und es ist unwahrscheinlich, dass im Verlauf der Studie eine Änderung des Standardbehandlungsschemas erforderlich ist.
• Kann beim Screening zuverlässige, reproduzierbare Lungenfunktionstestmanöver gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) durchführen. Beim Screening wird Patienten, die die ATS/ERS-Anforderungen für die Akzeptanz und Reproduzierbarkeit der Spirometrie nicht erfüllt haben, während des Screening-Zeitraums eine zusätzliche Wiederholungstestsitzung gestattet.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung anderer Prüfpräparate zum Zeitpunkt der Registrierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Registrierung oder innerhalb von 30 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies erfordern. Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während dieser Studie.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder gegen Medikamente ähnlicher chemischer Klassen oder Hilfsstoffe.
• Patienten mit Long-QT-Syndrom in der Anamnese oder verlängertem QTcF-Intervall beim Screening oder Baseline (QTcF > 450 ms bei Männern, > 460 ms bei Frauen).
• Patienten, die vor der Randomisierung eine klinisch signifikante EKG-Anomalität aufweisen Hinweis: Klinisch signifikante Anomalien können Folgendes umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Linksschenkelblock, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, klinisch signifikante Arrhythmien (z. Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie).
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Behandlung einer Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute oder chronische Hepatitis, Zirrhose oder Leberversagen. Eine Vorgeschichte einer abgeklungenen Hepatitis A ist kein Ausschlusskriterium. Patienten mit einem international normalisierten Verhältnis der Prothrombinzeit (PT/INR) von mehr als 1,5 x ULN beim Screening. Patienten, die wegen einer PT/INR von mehr als 1,5 x ULN ausgeschlossen wurden, können erneut untersucht werden, wenn sich die Werte wieder normalisiert haben.
• Vorgeschichte einer Lungentransplantation oder Malignität eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen gibt, mit Ausnahme von lokalisiertem Basalkarzinom Zellkarzinom der Haut. Patienten mit Segmentektomie aus anderen Gründen als Krebs dürfen in die Studie aufgenommen werden. Patienten mit einer Krebsvorgeschichte und einer krankheitsfreien Überlebenszeit von 5 Jahren oder mehr können nach Vereinbarung mit Novartis Medical Monitor von Fall zu Fall in die Studie aufgenommen werden.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Laborbluttest.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Studienteilnahme akzeptable wirksame Verhütungsmethoden an.
• Die Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten ist gemäß Abschnitt 6.2.2 innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 verboten.
• Klinisch signifikante Anomalien der Laborwerte (einschließlich G-GT, AST, ALT, Gesamtbilirubin oder Kreatinin) nach Meinung des Prüfarztes beim Screening. Weitere Hinweise zu hepatischen Parametern finden Sie unter Ausschlusskriterium Nr. 5.
• Patienten, die eine Langzeit-Sauerstofftherapie bei chronischer Hypoxämie benötigen. Dies sind in der Regel Patienten, die eine Sauerstofftherapie von > 12 Stunden pro Tag benötigen, die von einer Sauerstoffflasche oder einem Konzentrator für zu Hause verabreicht wird. Hinweis: Eine nächtliche Sauerstofftherapie für vorübergehende Sauerstoffentsättigungen während des Schlafs ist erlaubt.
• Patienten mit Bronchiektasie, die eine pulmonale Exazerbation mit einer Verschlechterung von drei oder mehr Schlüsselsymptomen für mindestens 48 Stunden hatten und ein Kliniker feststellt, dass eine Änderung der Bronchiektasie-Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erforderlich ist.
• Hämoptyse, die jederzeit innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen medizinischen Eingriff erfordert.
• Bronchiektasen, die überwiegend durch isolierte kavernöse Lungenläsionen gekennzeichnet sind.
• Patienten mit Bronchiektasen, die eine Therapie benötigen, die die Beurteilung der Wirksamkeit von QBW251 beeinträchtigen könnte oder die wahrscheinlich nicht auf QBW251 ansprechen
• Aktuelle oder Ex-Raucher mit schwerem Emphysem.
• Patienten mit einer anderen begleitenden Lungenerkrankung gemäß der Definition der Internationalen ERS/ATS-Richtlinien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf COPD, Asthma, interstitielle Lungenfibrose (IPF), Sarkoidose oder andere granulomatöse oder infektiöse Prozesse. Begleitende COPD und Asthma mit Merkmalen der Hyperreagibilität der Atemwege sowie COPD-Asthma-Überlappungssyndrom sind erlaubt, solange es nicht die primäre Hauptdiagnose ist.
• Patienten, die derzeit wegen einer nichttuberkulösen mykobakteriellen (NTM) Lungenerkrankung behandelt werden.
• Patienten mit bekannter Nichteinhaltung der Medikation in der Vorgeschichte oder die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, ein elektronisches Patiententagebuch oder einen Fragebogen zu Patientenberichten auszufüllen.
• Kürzliche (innerhalb von drei Jahren nach dem Screening) und/oder wiederkehrende Vorgeschichte einer autonomen Dysfunktion (z. B. wiederkehrende Ohnmachtsanfälle, Herzklopfen usw.).
• Patienten mit einem größeren Gefäßeingriff in den 6 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Patienten mit klinisch signifikanten renalen, kardiovaskulären (z. B. aber nicht beschränkt auf instabile ischämische Herzkrankheit, linksventrikuläres Versagen der NYHA-Klasse III/IV, Myokardinfarkt), neurologischen, endokrinen, immunologischen, psychiatrischen, gastrointestinalen oder hämatologischen Anomalien, die stören könnten mit der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Studienbehandlung oder Patienten mit Typ-I-Diabetes oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetes.
• Bekannte oder vermutete Geschichte einer andauernden, chronischen oder wiederkehrenden Infektionskrankheit von HIV, Hepatitis B/C.