Estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de QBW251 en sujetos con bronquiectasias

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.
• Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años en el momento de la selección.
• Diagnóstico comprobado de bronquiectasias por TC de tórax.
• Evidencia de carga bacteriana en esputo de ≥10^6 UFC/ml con al menos un microorganismo potencialmente patógeno en la selección (H. Influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia, o cualquier bacteria Gram negativa no fermentadora patógena potencial medida por dilución/crecimiento).
• Antecedentes documentados de al menos una exacerbación de bronquiectasias entre enero de 2019 para estudio de detección.
• Pacientes con hipersecreción bronquial, definida como tos productiva que ocurre la mayoría de los días (definida como >50 % de los días) durante al menos tres meses consecutivos dentro de los 12 meses previos a la selección, según lo evaluado por la documentación del recuerdo del paciente (anamnesis) o documentado en la memoria de los pacientes. registro.
• Los pacientes pueden continuar con combinaciones fijas o gratuitas de LABA/LAMA o LABA/ICS o LABA/LAMA/ICS como terapia de mantenimiento si se les trata con una dosis estable durante los últimos 3 meses antes de la selección. También se permite que los pacientes continúen con macrólidos como terapia de mantenimiento si se les trata con una dosis estable 3 meses antes de la selección. Si se prescribe, los pacientes se incluyen en el estudio con fisioterapia torácica sin cambios durante al menos 4 semanas antes de la selección. Los pacientes podrán usar mucolíticos o agentes hiperosmolares si fueron tratados con ellos antes del inicio del estudio.
• Estado pulmonar clínicamente estable en opinión del investigador y es poco probable que requiera algún cambio en el régimen estándar de atención durante el curso del estudio.
• Capaz de realizar maniobras de prueba de función pulmonar confiables y reproducibles según las pautas de la Sociedad Torácica Estadounidense/Sociedad Respiratoria Europea (ATS/ERS) en la selección. En la selección, a los pacientes que no hayan cumplido con los requisitos de aceptabilidad y reproducibilidad de la ATS/ERS para la espirometría se les permitirá repetir una sesión de prueba adicional durante el período de selección.

Criterio de exclusión:

• Uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inscripción, o dentro de las 5 vidas medias posteriores a la inscripción, o dentro de los 30 días, lo que sea más largo; o más si así lo requieren las reglamentaciones locales. Participación actual o planificada en otro ensayo clínico durante este estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a fármacos de clases químicas o excipientes similares.
• Pacientes con antecedentes de síndrome de QT largo o el intervalo QTcF en la selección o al inicio está prolongado (QTcF >450 ms en hombres, >460 ms en mujeres).
• Pacientes que tienen una anomalía en el ECG clínicamente significativa antes de la aleatorización Nota: las anomalías clínicamente significativas pueden incluir, entre otras, las siguientes: bloqueo de rama izquierda, síndrome de Wolff-Parkinson-White, arritmias clínicamente significativas (p. fibrilación auricular, taquicardia ventricular).
• Pacientes con antecedentes o tratamiento actual por enfermedad hepática, incluidas, entre otras, hepatitis aguda o crónica, cirrosis o insuficiencia hepática. Una historia de Hepatitis A resuelta no es excluyente. Pacientes con una relación normalizada internacional del tiempo de protrombina (PT/INR) de más de 1,5xULN en la selección. Los pacientes excluidos por un PT/INR de más de 1,5xULN pueden volver a examinarse cuando los valores han vuelto a la normalidad.
• Antecedentes de trasplante de pulmón o neoplasia maligna de cualquier sistema de órganos (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel), tratado o no tratado, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis, con la excepción de carcinoma basocelular localizado. carcinoma de células de la piel. Se permite incluir en el estudio a los pacientes con segmentectomía por otros motivos distintos al cáncer. Los pacientes con antecedentes de cáncer y 5 años o más de tiempo de supervivencia libre de enfermedad pueden incluirse en el estudio por acuerdo con Novartis Medical Monitor caso por caso.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por un análisis de sangre de laboratorio hCG positivo.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos efectivos aceptables durante la participación en el estudio.
• El uso de medicamentos recetados está prohibido según lo establecido en la Sección 6.2.2 dentro de la semana anterior al Día 1.
• Anomalías clínicas significativas en los valores de laboratorio (incluyendo G-GT, AST, ALT, bilirrubina total o creatinina) en opinión del investigador en la selección. Para obtener orientación adicional sobre los parámetros hepáticos, consulte el criterio de exclusión n.º 5.
• Pacientes que requieren oxigenoterapia a largo plazo por hipoxemia crónica. Por lo general, se trata de pacientes que requieren terapia de oxígeno > 12 h por día administrada por un cilindro o concentrador de oxígeno domiciliario. Nota: Se permite la oxigenoterapia nocturna para desaturaciones transitorias de oxígeno durante el sueño.
• Pacientes con bronquiectasias que han tenido una exacerbación pulmonar con deterioro en tres o más de los síntomas clave durante al menos 48 horas y un médico determina que se requiere un cambio de tratamiento de bronquiectasias dentro de las 4 semanas previas a la selección.
• Hemoptisis, que requiere intervención médica en cualquier momento dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
• Bronquiectasias predominantemente caracterizadas por lesiones pulmonares cavitarias aisladas.
• Pacientes con bronquiectasias que requieren terapia que puede interferir con la evaluación de la eficacia de QBW251 o que es poco probable que respondan a QBW251
• Fumadores actuales o ex fumadores con enfisema severo.
• Pacientes con otra enfermedad pulmonar concomitante según la definición de las guías internacionales ERS/ATS, incluyendo pero no limitado a EPOC, asma, fibrosis pulmonar intersticial (FPI), sarcoidosis u otro proceso granulomatoso o infeccioso. Se permiten la EPOC y el asma concomitantes con características de hiperreactividad de las vías respiratorias, así como el síndrome de superposición de asma y EPOC, siempre que no sea el diagnóstico principal principal.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento para la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM).
• Pacientes con un historial conocido de incumplimiento de la medicación o que no pueden o no quieren completar un diario electrónico del paciente o un cuestionario de resultados informados por el paciente.
• Antecedentes recientes (dentro de los tres años posteriores a la selección) y/o recurrentes de disfunción autonómica (p. ej., episodios recurrentes de desmayos, palpitaciones, etc.).
• Pacientes con una cirugía vascular mayor en los 6 meses previos a la visita de selección.
• Pacientes con anomalías renales, cardiovasculares (como, por ejemplo, cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda clase III/IV de la NYHA, infarto de miocardio), neurológicas, endocrinas, inmunológicas, psiquiátricas, gastrointestinales o hematológicas clínicamente significativas, que podrían interferir con la evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento del estudio, o pacientes con diabetes tipo I o diabetes tipo II no controlada.
• Historia conocida o sospechada de enfermedad infecciosa en curso, crónica o recurrente de VIH, Hepatitis B/C.