Estudo de Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do QBW251 em Indivíduos com Bronquiectasia

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer avaliação ser realizada.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos na triagem.
• Diagnóstico comprovado de bronquiectasias por TC de tórax.
• Evidência de carga bacteriana no escarro de ≥10^6 UFC/mL com pelo menos um microrganismo potencialmente patogênico na triagem (H. Influenzae, M catarrhalis, S aureus, S pneumoniae, Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Stenotrophomonous maltophilia ou qualquer bactéria Gram negativa patogênica não fermentadora potencial medida por diluição/crescimento).
• Histórico documentado de pelo menos uma exacerbação de bronquiectasia entre janeiro de 2019 para triagem do estudo.
• Pacientes com hipersecreção brônquica, definida como tosse produtiva que ocorre na maioria dos dias (definida como >50% dias) por pelo menos três meses consecutivos dentro de 12 meses antes da triagem, conforme avaliado por documentação de recordação do paciente (anamnese) ou documentado no histórico do paciente registro.
• Os pacientes podem permanecer em combinações fixas ou livres de LABA/LAMA ou LABA/ICS ou LABA/LAMA/ICS como terapia de manutenção se forem tratados com eles em uma dose estável nos últimos 3 meses antes da triagem. Os pacientes também podem continuar recebendo macrolídeos como terapia de manutenção se forem tratados com eles em uma dose estável 3 meses antes da triagem. Se prescrito, os pacientes são incluídos no estudo com fisioterapia respiratória inalterada por pelo menos 4 semanas antes da triagem. Os pacientes poderão usar mucolíticos ou agentes hiperosmolares se forem tratados com eles antes do início do estudo.
• Estado pulmonar clinicamente estável na opinião do investigador e improvável que exija qualquer alteração no regime padrão de tratamento durante o curso do estudo.
• Capaz de realizar manobras de teste de função pulmonar confiáveis ​​e reprodutíveis de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) na triagem. Na triagem, os pacientes que falharam em atender aos requisitos ATS/ERS para aceitabilidade e reprodutibilidade para espirometria terão permissão para repetir uma sessão de teste adicional durante o período de triagem.

Critério de exclusão:

• Uso de outros medicamentos experimentais no momento da inscrição, ou dentro de 5 meias-vidas após a inscrição, ou dentro de 30 dias, o que for mais longo; ou mais, se exigido pelos regulamentos locais. Participação atual ou planejada em outro ensaio clínico durante este estudo.
• Histórico de hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a medicamentos de classes químicas ou excipientes semelhantes.
• Pacientes com história de síndrome do QT longo ou intervalo QTcF prolongado na triagem ou no início do estudo (QTcF >450 ms em homens, >460 ms em mulheres).
• Pacientes que têm uma anormalidade ECG clinicamente significativa antes da randomização Nota: Anormalidades clinicamente significativas podem incluir, mas não estão limitadas ao seguinte: bloqueio de ramo esquerdo, síndrome de Wolff-Parkinson-White, arritmias clinicamente significativas (p. fibrilação atrial, taquicardia ventricular).
• Pacientes com histórico ou tratamento atual para doença hepática, incluindo, entre outros, hepatite aguda ou crônica, cirrose ou insuficiência hepática. Uma história de hepatite A resolvida não é excludente. Pacientes com relação normalizada internacional de tempo de protrombina (PT/INR) superior a 1,5xULN na triagem. Os pacientes excluídos por PT/INR de mais de 1,5xULN podem ser rastreados novamente quando os valores retornarem ao normal.
• História de transplante pulmonar ou malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele), tratado ou não, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases, com exceção de doença basal localizada carcinoma celular da pele. Pacientes com segmentectomia por outras razões além do câncer podem ser incluídos no estudo. Pacientes com histórico de câncer e tempo de sobrevida livre de doença de 5 anos ou mais podem ser incluídos no estudo mediante acordo com o Novartis Medical Monitor caso a caso.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um exame de sangue laboratorial positivo para hCG.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos eficazes aceitáveis ​​durante a participação no estudo.
• Uso de medicamentos prescritos proibido conforme indicado na Seção 6.2.2 dentro de 1 semana antes do Dia 1.
• Anormalidades clínicas significativas nos valores laboratoriais (incluindo G-GT, AST, ALT, bilirrubina total ou creatinina) na opinião do investigador na triagem. Para obter orientações adicionais sobre parâmetros hepáticos, consulte o critério de exclusão nº 5.
• Pacientes que necessitam de oxigenoterapia de longo prazo para hipoxemia crônica. Normalmente, trata-se de pacientes que necessitam de oxigenoterapia >12 h por dia, administrada por cilindro ou concentrador de oxigênio doméstico. Nota: A oxigenoterapia noturna para dessaturações transitórias de oxigênio durante o sono é permitida.
• Pacientes com bronquiectasia que tiveram uma exacerbação pulmonar com deterioração em três ou mais dos principais sintomas por pelo menos 48 horas e um médico determina que uma mudança no tratamento da bronquiectasia é necessária dentro de 4 semanas antes da triagem.
• Hemoptise, exigindo intervenção médica a qualquer momento dentro de 4 semanas antes da triagem.
• Bronquiectasias predominantemente caracterizadas por lesões pulmonares cavitárias isoladas.
• Pacientes com bronquiectasia que requerem terapia que possa interferir na avaliação da eficiência do QBW251 ou que provavelmente não responderão ao QBW251
• Fumantes ou ex-fumantes com enfisema grave.
• Pacientes com outra doença pulmonar concomitante de acordo com a definição das diretrizes internacionais ERS/ATS, incluindo mas não limitado a DPOC, asma, fibrose pulmonar intersticial (FPI), sarcoidose ou outro processo granulomatoso ou infeccioso. DPOC e asma concomitantes com características de hiperresponsividade das vias aéreas, bem como DPOC Síndrome de sobreposição da asma são permitidos, desde que não seja o principal diagnóstico primário.
• Pacientes atualmente recebendo tratamento para doença pulmonar micobacteriana não tuberculosa (NTM).
• Pacientes com histórico conhecido de não adesão à medicação ou que não conseguem ou não querem preencher um diário eletrônico do paciente ou um questionário de resultados relatados pelo paciente.
• História recente (dentro de três anos da triagem) e/ou recorrente de disfunção autonômica (por exemplo, episódios recorrentes de desmaios, palpitações, etc.).
• Pacientes com cirurgia vascular de grande porte nos 6 meses anteriores à visita de triagem.
• Pacientes com anormalidades renais, cardiovasculares clinicamente significativas (como, mas não limitado a, doença cardíaca isquêmica instável, insuficiência ventricular esquerda Classe III/IV da NYHA, infarto do miocárdio), neurológicas, endócrinas, imunológicas, psiquiátricas, gastrointestinais ou anormalidades hematológicas que possam interferir com a avaliação da eficácia e segurança do tratamento do estudo, ou pacientes com diabetes Tipo I ou diabetes Tipo II não controlada.
• História conhecida ou suspeita de doença infecciosa contínua, crônica ou recorrente de HIV, Hepatite B/C.