Un essai clinique de phase I/IIa pour évaluer la faisabilité, l'innocuité et l'activité antitumorale des cellules SLAMF7 CAR-T autologues dans le myélome multiple

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Le patient a ≥ 18 ans.
3. Le patient est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.

4. Patient avec un diagnostic de MM qui a été traité avec au moins 2 lignes de traitement antérieures, dont au moins un cycle de chimiothérapie à haute dose avec greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques si le patient était éligible, et exposition à un médicament imide immunomodulateur (par ex. lénalidomide et/ou pomalidomide), un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38.

   (Remarque : la thérapie d'induction, jusqu'à 2 cycles de chimiothérapie à haute dose avec greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques, et la consolidation et/ou la thérapie d'entretien ultérieures sont considérées comme une ligne de traitement).

5. Au moins un des sous-critères suivants doit être mesuré chez le patient :

   • Protéine M sérique supérieure ou égale à 0,5 g/dL
   • Protéine M urinaire supérieure ou égale à 200 mg/24 h
   • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : taux de FLC impliqué supérieur ou égal à 10 mg/dL (100 mg/L) à condition que le rapport FLC sérique soit anormal
   • Un plasmocytome évaluable prouvé par biopsie
   • Cellules plasmatiques de la moelle osseuse > 10 % des cellules totales de la moelle osseuse (> 30 % si les cellules plasmatiques de la moelle osseuse sont le seul marqueur de maladie mesurable)
6. Les patients préalablement traités avec un anticorps anti-SLAMF7 sont éligibles.
7. Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 %. Si le patient a un indice de performance Karnofsky < 60 % (par exemple, après une lésion de la moelle épinière) mais est jugé médicalement apte par l'investigateur, le patient est éligible.

8. Les patientes en âge de procréer doivent :

   1. avoir un test de grossesse négatif (sang) lors du dépistage.
   2. soit s'engager à une véritable abstinence de contacts hétérosexuels, soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à des mesures de contraception efficaces sans interruption, depuis le dépistage jusqu'à 1 an après la perfusion du médicament expérimental (IMP). Une méthode de contraception ou de contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement) doit être pratiquée. La patiente doit être informée des risques potentiels associés à une grossesse pendant son inscription à cet essai clinique. Les méthodes fiables pour cet essai sont : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), une contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable), un dispositif intra-utérin, système intra-utérin de libération d'hormones, occlusion tubaire bilatérale, abstinence sexuelle ou partenaire sexuel vasectomisé. L'abstinence n'est acceptée comme véritable abstinence que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (Abstinence périodique [par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation et sevrage] ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.) Les patientes ménopausées (absence de règles depuis au moins 1 an sans cause médicale alternative) ou les patientes stériles chirurgicalement (ligature des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) peuvent être inscrites.
   3. Accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant 1 an après la perfusion IMP.
9. Les patients de sexe masculin doivent pratiquer une véritable abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant au moins 1 an après la perfusion d'IMP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a déjà subi une allogreffe de cellules souches avec conditionnement standard ou à intensité réduite ≤ 12 mois avant la leucaphérèse.
2. Le patient a déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques avec un conditionnement d'intensité standard ou réduite > 12 mois, et souffre d'une réaction chronique du greffon contre l'hôte et/ou prend des immunosuppresseurs systémiques.

3. Patient avec un diagnostic de MM

   1. en première rechute suite à une autogreffe de cellules souches ou
   2. dans une deuxième rechute qui obtient par la suite une réponse complète considérée comme candidate à une allogreffe de cellules souches, à moins que le patient nie explicitement avoir subi une allogreffe de cellules souches.
4. Le patient a reçu des anticorps anti-CD38 et/ou anti-SLAMF7 ≤ 8 semaines avant la leucaphérèse.

5. Traitement en cours avec des immunosuppresseurs systémiques (par ex. cyclosporine systémique ou stéroïdes systémiques à n'importe quelle dose).

   (Remarque : Thérapie de remplacement des stéroïdes physiologiques, immunosuppresseurs topiques comme par ex. les gouttes ophtalmiques de cyclosporine/tacrolimus et les stéroïdes topiques sont autorisés.)

6. Échocardiogramme avec fraction d'éjection ventriculaire gauche <45 %.
7. Fonction rénale inadéquate définie par une clairance de la créatinine (CrCl) ≤ 45 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
8. Fonction hépatique inadéquate définie par l'aspartate aminotransférase (AST) et/ou l'alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et la bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe est ≤ 1,5 x LSN ; sauf si elles sont dues à des lésions de myélome intrahépatique démontrées par IRM ou tomographie par émission de positrons (TEP)/tomodensitométrie (TDM) datant de moins de 4 semaines avant le dépistage).
9. Rapport international (INR) ou temps de thromboplastine partiel (PTT) > 1,5 x LSN, sauf si une dose stable d'anticoagulant est administrée.
10. Preuve d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

11. Séropositif pour et avec des signes d'infection virale active par le virus de l'hépatite B (VHB), à l'exclusion

    • Patients négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et négatifs pour l'ADN viral du VHB
    • Patients ayant eu une hépatite B mais ayant reçu un traitement antiviral et présentant un ADN viral non détectable depuis 6 mois
    • Patients séropositifs à cause du vaccin contre le virus de l'hépatite B
    • Patients avec une infection connue par le VHB mais une charge virale du VHB indétectable et sous traitement antiviral pour prévenir la réactivation du VHB.

12. Séropositif pour et avec une infection virale active par le virus de l'hépatite C (VHC), à l'exclusion

    - Patients ayant eu une hépatite C mais ayant reçu un traitement antiviral et ne présentant aucun ARN viral du VHC détectable depuis 6 mois.

13. Séropositif pour la syphilis au test d'hémagglutination du tréponème pallidum, à l'exclusion

    - Patients avec un résultat négatif au test d'absorption des anticorps anti-treponema pallidum

14. Les patients présentant une infection active (par ex. infection asymptomatique et symptomatique du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 [SARS-CoV-2]) ou autre trouble médical ou psychiatrique grave sur décision des enquêteurs.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.
16. Traitement actuel ou antérieur (dans les 30 jours suivant l'inscription) avec un autre IMP.
17. Abus connu d'alcool, de drogues ou de médicaments.
18. Employés du promoteur, ou employés ou proches de l'investigateur.