Eine klinische Phase-I/IIa-Studie zur Bewertung der Machbarkeit, Sicherheit und Antitumoraktivität von autologen SLAMF7-CAR-T-Zellen beim Multiplen Myelom

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung.
2. Der Patient ist ≥ 18 Jahre alt.
3. Der Patient ist bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.

4. Patient mit MM-Diagnose, der mit mindestens 2 vorherigen Behandlungslinien behandelt wurde, einschließlich mindestens einem Zyklus einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation, falls der Patient geeignet war, und Exposition gegenüber einem immunmodulatorischen Imid-Medikament (z. Lenalidomid und/oder Pomalidomid), ein Proteasom-Inhibitor und ein Anti-CD38-Antikörper.

   (Anmerkung: Induktionstherapie, bis zu 2 Zyklen Hochdosis-Chemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation und anschließender Konsolidierungs- und/oder Erhaltungstherapie gelten als eine Behandlungslinie).

5. Mindestens eines der folgenden Subkriterien muss beim Patienten gemessen werden:

   • Serum-M-Protein größer oder gleich 0,5 g/dL
   • M-Protein im Urin größer oder gleich 200 mg/24 h
   • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Wert größer oder gleich 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal
   • Ein durch Biopsie nachgewiesenes auswertbares Plasmozytom
   • Knochenmarkplasmazellen > 10 % der gesamten Knochenmarkzellen (> 30 %, wenn Knochenmarkplasmazellen der einzige Marker für eine messbare Erkrankung sind)
6. Patienten, die zuvor mit einem Anti-SLAMF7-Antikörper behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.
7. Karnofsky-Leistungsstatus ≥60 %. Wenn der Patient einen Karnofsky-Leistungsstatus von < 60 % hat (z. B. nach einer Rückenmarksverletzung), aber vom Prüfarzt als medizinisch geeignet beurteilt wird, ist der Patient berechtigt.

8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen:

   1. einen negativen Schwangerschaftstest (Blut) beim Screening haben.
   2. sich entweder zur echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten verpflichten oder zustimmen, wirksame Verhütungsmaßnahmen ohne Unterbrechung vom Screening bis 1 Jahr nach der Infusion des Prüfpräparats (IMP) anzuwenden und einzuhalten. Eine hochwirksame Verhütungs- oder Empfängnisverhütungsmethode (Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) muss praktiziert werden. Die Patientin sollte während der Teilnahme an dieser klinischen Studie über die potenziellen Risiken einer Schwangerschaft informiert werden. Zuverlässige Methoden für diese Studie sind: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen verbunden mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, beidseitiger Tubenverschluss, sexuelle Abstinenz oder vasektomierter Sexualpartner. Abstinenz wird nur dann als echte Abstinenz akzeptiert, wenn dies dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten entspricht. (Periodische Abstinenz [z.B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden, Methoden nach dem Eisprung und Entzug] sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) Postmenopausale (mindestens 1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) oder chirurgisch sterile Patientinnen (Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) können aufgenommen werden.
   3. Stimmen Sie zu, während der Studienteilnahme und für 1 Jahr nach der IMP-Infusion auf das Stillen zu verzichten.
9. Männliche Patienten müssen für mindestens 1 Jahr nach der IMP-Infusion beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter echte Abstinenz üben oder zustimmen, ein Kondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat sich einer früheren allogenen Stammzelltransplantation mit Standardkonditionierung oder Konditionierung mit reduzierter Intensität ≤12 Monate vor der Leukapherese unterzogen.
2. Der Patient hat sich einer früheren allogenen Stammzelltransplantation entweder mit Standardkonditionierung oder Konditionierung mit reduzierter Intensität > 12 Monate unterzogen und leidet an einer chronischen Graft-versus-Host-Krankheit und/oder nimmt systemische Immunsuppressiva ein.

3. Patient mit der Diagnose MM

   1. im ersten Rückfall nach einer autologen Stammzelltransplantation oder
   2. im zweiten Rückfall, der anschließend eine vollständige Remission erreicht, die als Kandidat für eine allogene Stammzelltransplantation angesehen wird, es sei denn, der Patient verweigert ausdrücklich die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.
4. Der Patient hat Anti-CD38- und/oder Anti-SLAMF7-Antikörper ≤8 Wochen vor der Leukapherese erhalten.

5. Laufende Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva (z. systemisches Cyclosporin oder systemische Steroide in jeder Dosis).

   (Hinweis: Physiologische Steroidersatztherapie, topische Immunsuppressiva wie z.B. Cyclosporin/Tacrolimus-Augentropfen und topische Steroide sind erlaubt.)

6. Echokardiogramm mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion <45 %.
7. Unzureichende Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin-Clearance (CrCl) ≤45 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.
8. Unzureichende Leberfunktion, definiert durch Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer aufgrund Gilbert-Syndrom und direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN); außer aufgrund von intrahepatischen Myelomläsionen, die durch MRT oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT) nicht älter als 4 Wochen vor dem Screening nachgewiesen wurden).
9. Internationales Verhältnis (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 1,5 x ULN, es sei denn, es wird eine stabile Dosis eines Antikoagulans eingenommen.
10. Nachweis einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

11. Seropositiv für und mit Nachweis einer aktiven Virusinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), ausgenommen

    • Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und HBV-virale DNA-negativ sind
    • Patienten, die Hepatitis B hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten nicht nachweisbare virale DNA aufweisen
    • Patienten, die aufgrund einer Hepatitis-B-Virus-Impfung seropositiv sind
    • Patienten mit bekannter HBV-Infektion, aber nicht nachweisbarer HBV-Viruslast und unter antiviraler Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung.

12. Seropositiv für und mit aktiver Virusinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), ausgenommen

    - Patienten, die Hepatitis C hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten hatten und seit 6 Monaten keine nachweisbare HCV-Virus-RNA aufweisen.

13. Seropositiv für Syphilis im Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest, ausgenommen

    - Patienten mit negativem Treponema-pallidum-Antikörper-Absorptionstestergebnis

14. Patienten mit aktiver Infektion (z. asymptomatisches und symptomatisches schweres akutes respiratorisches Syndrom (Coronavirus 2 [SARS-CoV-2]-Infektion) oder eine andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Störung nach Entscheidung des Prüfarztes.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Aktuelle oder frühere (innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung) Behandlung mit einem anderen IMP.
17. Bekannter Missbrauch von Alkohol, Drogen oder Arzneimitteln.
18. Mitarbeiter des Sponsors oder Mitarbeiter oder Angehörige des Prüfers.