Uno studio clinico di fase I/IIa per valutare la fattibilità, la sicurezza e l'attività antitumorale delle cellule CAR-T SLAMF7 autologhe nel mieloma multiplo

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Il paziente ha ≥18 anni di età.
3. Il paziente è disposto e in grado di aderire ai requisiti del protocollo.

4. Paziente con diagnosi di MM che è stato trattato con almeno 2 precedenti linee di trattamento, incluso almeno un ciclo di chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche se il paziente era idoneo, ed esposizione a un farmaco immunomodulante a base di imide (ad es. lenalidomide e/o pomalidomide), un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38.

   (Nota: la terapia di induzione, fino a 2 cicli di chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche e la successiva terapia di consolidamento e/o mantenimento sono considerate una linea di trattamento).

5. Almeno uno dei seguenti sottocriteri deve essere misurato nel paziente:

   • Proteina M sierica maggiore o uguale a 0,5 g/dL
   • Proteina M urinaria maggiore o uguale a 200 mg/24 h
   • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto maggiore o uguale a 10 mg/dL (100 mg/L) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale
   • Plasmocitoma valutabile con biopsia
   • Plasmacellule del midollo osseo >10% delle cellule totali del midollo osseo (>30% se le plasmacellule del midollo osseo sono l'unico marker di malattia misurabile)
6. Sono idonei i pazienti precedentemente trattati con un anticorpo anti-SLAMF7.
7. Karnofsky performance status ≥60%. Se il paziente ha un Karnofsky performance status <60% (ad es. dopo una lesione del midollo spinale) ma è ritenuto idoneo dal punto di vista medico dallo sperimentatore, il paziente è idoneo.

8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono:

   1. avere un test di gravidanza negativo (sangue) allo screening.
   2. o impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, misure contraccettive efficaci senza interruzione, dallo screening fino a 1 anno dopo l'infusione del medicinale sperimentale (IMP). Deve essere praticato un metodo contraccettivo o anticoncezionale altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usato in modo coerente e corretto). La paziente deve essere informata dei potenziali rischi associati alla gravidanza durante l'arruolamento in questo studio clinico. Metodi affidabili per questo studio sono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, astinenza sessuale o partner sessuale vasectomizzato. L'astinenza è accettata come vera astinenza solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (Astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione e sospensione] non sono metodi contraccettivi accettabili.) Possono essere arruolate pazienti in postmenopausa (nessuna mestruazione da almeno 1 anno senza causa medica alternativa) o chirurgicamente sterili (legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale).
   3. Accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per 1 anno dopo l'infusione di IMP.
9. I pazienti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza o accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile per almeno 1 anno dopo l'infusione di IMP, anche se ha subito una vasectomia con successo.

Criteri di esclusione:

1. - Il paziente è stato sottoposto a un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con condizionamento di intensità standard o ridotta ≤12 mesi prima della leucaferesi.
2. Il paziente è stato sottoposto a un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con condizionamento di intensità standard o ridotta > 12 mesi e soffre di malattia cronica del trapianto contro l'ospite e/o è in trattamento con immunosoppressori sistemici.

3. Paziente con diagnosi di MM

   1. nella prima ricaduta dopo un trapianto di cellule staminali autologhe o
   2. in seconda recidiva che successivamente ottiene una risposta completa che è considerata candidata al trapianto allogenico di cellule staminali, a meno che il paziente non neghi esplicitamente di sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali.
4. Il paziente ha ricevuto anticorpi anti-CD38 e/o anti-SLAMF7 ≤8 settimane prima della leucaferesi.

5. Trattamento in corso con immunosoppressori sistemici (ad es. ciclosporina sistemica o steroidi sistemici a qualsiasi dose).

   (Nota: terapia sostitutiva steroidea fisiologica, immunosoppressori topici come ad es. sono consentiti colliri con ciclosporina/tacrolimus e steroidi topici.)

6. Ecocardiogramma con frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%.
7. Funzione renale inadeguata definita dalla clearance della creatinina (CrCl) ≤45 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
8. Funzione epatica inadeguata definita da aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale >1,5 x ULN (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta sia ≤1,5 ​​x ULN; a meno che non siano dovute a lesioni da mieloma intraepatico come dimostrato da risonanza magnetica o tomografia a emissione di positroni (PET)/tomografia computerizzata (TC) non più vecchie di 4 settimane prima dello screening).
9. Rapporto internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) >1,5 x ULN, a meno che non si utilizzi una dose stabile di anticoagulante.
10. Evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

11. Sieropositivo per e con evidenza di infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV), escluso

    • Pazienti negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi al DNA virale dell'HBV
    • Pazienti che avevano l'epatite B ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e mostrano DNA virale non rilevabile per 6 mesi
    • Pazienti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B
    • Pazienti con infezione da HBV nota ma carica virale HBV non rilevabile e in terapia antivirale per prevenire la riattivazione dell'HBV.

12. Sieropositivo per e con infezione virale attiva da virus dell'epatite C (HCV), escluso

    - Pazienti che avevano l'epatite C ma avevano ricevuto un trattamento antivirale e non mostrano RNA virale dell'HCV rilevabile per 6 mesi.

13. Sieropositivo per la sifilide al test di emoagglutinazione del treponema pallidum, escluso

    - Pazienti con risultato negativo del test di assorbimento degli anticorpi contro il treponema pallidum

14. Pazienti con infezione attiva (ad es. sindrome respiratoria acuta grave asintomatica e sintomatica da coronavirus 2 [SARS-CoV-2]) o altri gravi disturbi medici o psichiatrici su decisione degli investigatori.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Trattamento in corso o precedente (entro 30 giorni dall'arruolamento) con un altro IMP.
17. Abuso noto di alcol, droghe o medicinali.
18. Dipendenti dello sponsor, o dipendenti o parenti dello sperimentatore.