Un ensayo clínico de fase I/IIa para evaluar la viabilidad, la seguridad y la actividad antitumoral de las células SLAMF7 CAR-T autólogas en el mieloma múltiple

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. El paciente tiene ≥18 años de edad.
3. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

4. Paciente con diagnóstico de MM que ha sido tratado con al menos 2 líneas de tratamiento previas, incluido al menos un ciclo de quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas si el paciente era elegible, y exposición a un fármaco imida inmunomodulador (p. lenalidomida y/o pomalidomida), un inhibidor del proteosoma y un anticuerpo anti-CD38.

   (Nota: la terapia de inducción, hasta 2 ciclos de quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y la terapia de consolidación y/o mantenimiento posterior se consideran una línea de tratamiento).

5. Al menos uno de los siguientes subcriterios debe medirse en el paciente:

   • Proteína M sérica mayor o igual a 0,5 g/dL
   • Proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 h
   • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC involucrado mayor o igual a 10 mg/dL (100 mg/L) siempre que la relación de FLC en suero sea anormal
   • Plasmocitoma evaluable comprobado por biopsia
   • Células plasmáticas de la médula ósea >10 % del total de células de la médula ósea (>30 % si las células plasmáticas de la médula ósea son el único marcador de enfermedad medible)
6. Los pacientes tratados previamente con un anticuerpo anti-SLAMF7 son elegibles.
7. Estado funcional de Karnofsky ≥60%. Si el paciente tiene un estado funcional de Karnofsky <60 % (p. ej., después de una lesión de la médula espinal), pero el investigador considera que está médicamente apto, el paciente es elegible.

8. Las pacientes en edad fértil deben:

   1. tener una prueba de embarazo negativa (sangre) en la selección.
   2. comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o aceptar usar y ser capaz de cumplir con medidas anticonceptivas efectivas sin interrupción, desde la selección hasta 1 año después de la infusión del medicamento en investigación (IMP). Se debe practicar un método anticonceptivo o de control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla inferior al 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta). La paciente debe ser informada de los riesgos potenciales asociados con quedar embarazada mientras está inscrita en este ensayo clínico. Los métodos confiables para este ensayo son: anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico), anticonceptivo hormonal con progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormonas intrauterino, oclusión tubárica bilateral, abstinencia sexual o pareja sexual vasectomizada. La abstinencia sólo se acepta como verdadera abstinencia: cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (Abstinencia periódica [p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación y abstinencia] no son métodos anticonceptivos aceptables). Se pueden inscribir pacientes posmenopáusicas (sin menstruación durante al menos 1 año sin una causa médica alternativa) o estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral).
   3. Aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante 1 año después de la infusión de IMP.
9. Los pacientes masculinos deben practicar una verdadera abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil durante al menos 1 año después de la infusión de IMP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

Criterio de exclusión:

1. El paciente se ha sometido a un alotrasplante previo de células madre con acondicionamiento estándar o de intensidad reducida ≤12 meses antes de la leucaféresis.
2. El paciente se ha sometido a un alotrasplante previo de células madre con acondicionamiento estándar o de intensidad reducida durante más de 12 meses, y sufre una enfermedad crónica de injerto contra huésped y/o recibe inmunosupresores sistémicos.

3. Paciente con diagnóstico de MM

   1. en la primera recaída después de un trasplante autólogo de células madre o
   2. en segunda recaída que posteriormente logra una respuesta completa que se considera candidato a un alotrasplante de células madre, a menos que el paciente niegue explícitamente someterse a un alotrasplante de células madre.
4. El paciente ha recibido anticuerpos anti-CD38 y/o anti-SLAMF7 ≤8 semanas antes de la leucaféresis.

5. Tratamiento en curso con inmunosupresores sistémicos (p. ciclosporina sistémica o esteroides sistémicos en cualquier dosis).

   (Nota: terapia de reemplazo de esteroides fisiológicos, inmunosupresores tópicos como p. Se permiten gotas oftálmicas de ciclosporina/tacrolimus y esteroides tópicos).

6. Ecocardiograma con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45%.
7. Función renal inadecuada definida por aclaramiento de creatinina (CrCl) ≤45 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
8. Función hepática inadecuada definida por aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 x límite superior normal (ULN) y bilirrubina total >1,5 x ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa sea ≤1,5 ​​x ULN; a menos que se deba a lesiones de mieloma intrahepático demostradas por resonancia magnética o tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) no mayores de 4 semanas antes de la selección).
9. Razón internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 x ULN, a menos que esté en una dosis estable de anticoagulante.
10. Evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

11. Seropositivo para y con evidencia de infección viral activa con el virus de la hepatitis B (VHB), excluyendo

    • Pacientes que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y negativos para el ADN viral del VHB
    • Pacientes que tuvieron hepatitis B pero han recibido un tratamiento antiviral y muestran ADN viral no detectable durante 6 meses
    • Pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B
    • Pacientes con infección por VHB conocida pero carga viral de VHB indetectable y en terapia antiviral para prevenir la reactivación del VHB.

12. Seropositivos para y con infección viral activa por el virus de la hepatitis C (VHC), excluyendo

    - Pacientes que tenían hepatitis C pero habían recibido un tratamiento antiviral y no muestran ARN viral del VHC detectable durante 6 meses.

13. Seropositivo para sífilis en la prueba de hemaglutinación de treponema pallidum, excluyendo

    - Pacientes con resultado negativo en la prueba de absorción de anticuerpos contra treponema pallidum

14. Pacientes con infección activa (p. infección por coronavirus 2 [SARS-CoV-2] del síndrome respiratorio agudo severo asintomático y sintomático) u otro trastorno médico o psiquiátrico grave según la decisión de los investigadores.
15. Mujeres embarazadas o lactantes.
16. Tratamiento actual o anterior (dentro de los 30 días posteriores a la inscripción) con otro IMP.
17. Abuso conocido de alcohol, drogas o productos medicinales.
18. Empleados del patrocinador, o empleados o familiares del investigador.