Клинические испытания фазы I/IIa для оценки осуществимости, безопасности и противоопухолевой активности аутологичных клеток SLAMF7 CAR-T при множественной миеломе

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Возраст пациента ≥18 лет.
3. Пациент желает и может соблюдать требования протокола.

4. Пациенты с диагнозом ММ, которые прошли по крайней мере 2 предшествующие линии лечения, включая по крайней мере один цикл высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если пациент соответствует критериям, и применение иммуномодулирующего имидного препарата (например, леналидомид и/или помалидомид), ингибитор протеасом и антитело против CD38.

   (Примечание: индукционная терапия, до 2 циклов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и последующая консолидация и/или поддерживающая терапия считаются одной линией лечения).

5. У пациента должен быть измерен хотя бы один из следующих подкритериев:

   • Сывороточный М-белок больше или равен 0,5 г/дл
   • М-белок в моче больше или равен 200 мг/24 ч
   • Анализ свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке: вовлеченный уровень СЛЦ выше или равен 10 мг/дл (100 мг/л) при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально
   • Поддающаяся оценке плазмоцитома, подтвержденная биопсией
   • Плазматические клетки костного мозга >10% от общего числа клеток костного мозга (>30%, если плазматические клетки костного мозга являются единственным маркером поддающегося измерению заболевания)
6. Пациенты, ранее получавшие лечение антителом против SLAMF7, имеют право на участие.
7. Карновский статус производительности ≥60%. Если у пациента рабочий статус Карновского <60% (например, после травмы спинного мозга), но исследователь считает его годным с медицинской точки зрения, пациент соответствует критериям.

8. Пациентки детородного возраста должны:

   1. иметь отрицательный тест на беременность (кровь) при скрининге.
   2. либо принять на себя обязательство по настоящему воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо согласиться использовать и быть в состоянии соблюдать эффективные меры контрацепции без перерыва с момента скрининга в течение 1 года после инфузии исследуемого лекарственного средства (ИЛП). Должен применяться высокоэффективный метод контрацепции или контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании). Пациентка должна быть проинформирована о потенциальных рисках, связанных с беременностью, во время участия в данном клиническом исследовании. Надежными методами для этого исследования являются: комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая), внутриматочная спираль, внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя непроходимость маточных труб, половое воздержание или вазэктомия полового партнера. Воздержание принимается только как истинное воздержание: когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [напр. календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы и абстинентный метод] не являются приемлемыми методами контрацепции.) В исследование могут быть включены женщины в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года без альтернативных медицинских причин) или хирургически стерильные женщины (перевязка маточных труб, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия).
   3. Согласитесь воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение 1 года после инфузии ИМФ.
9. Пациенты мужского пола должны практиковать истинное воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста в течение как минимум 1 года после инфузии ИМФ, даже если он перенес успешную вазэктомию.

Критерий исключения:

1. Пациенту ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток со стандартной или пониженной интенсивностью кондиционирования за ≤12 месяцев до лейкафереза.
2. Пациент ранее перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток со стандартным или пониженным кондиционированием > 12 месяцев и страдает хронической болезнью «трансплантат против хозяина» и/или принимает системные иммунодепрессанты.

3. Пациент с диагнозом ММ

   1. при первом рецидиве после аутологичной трансплантации стволовых клеток или
   2. при втором рецидиве, который впоследствии достигает полного ответа, который считается кандидатом на аллогенную трансплантацию стволовых клеток, если только пациент явно не отрицает проведение аллогенной трансплантации стволовых клеток.
4. Пациент получил анти-CD38 и/или анти-SLAMF7 антитела ≤8 недель до лейкафереза.

5. Продолжающееся лечение системными иммунодепрессантами (например, системный циклоспорин или системные стероиды в любой дозе).

   (Примечание: заместительная физиологическая стероидная терапия, местные иммунодепрессанты, например, глазные капли циклоспорина/такролимуса и топические стероиды разрешены.)

6. Эхокардиограмма с фракцией выброса левого желудочка <45%.
7. Неадекватная функция почек, определяемая по клиренсу креатинина (КК) ≤45 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
8. Неадекватная функция печени, определяемая аспартатаминотрансферазой (АСТ) и/или аланинаминотрансферазой (АЛТ) >2,5 х верхней границы нормы (ВГН) и общим билирубином >1,5 х ВГН (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, когда уровень прямого билирубина ≤1,5 ​​х ВГН; за исключением внутрипеченочных миеломных поражений, подтвержденных МРТ или позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)/компьютерной томографией (КТ) не ранее, чем за 4 недели до скрининга).
9. Международное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >1,5 x ВГН, если только не применяется стабильная доза антикоагулянта.
10. Признаки инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

11. Серопозитивный и с признаками активной вирусной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ), за исключением

    • Пациенты с отрицательным поверхностным антигеном гепатита В и отрицательным ДНК вируса ВГВ
    • Пациенты с гепатитом В, получавшие противовирусное лечение и не определяющие ДНК вируса в течение 6 месяцев.
    • Пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против вируса гепатита В
    • Пациенты с подтвержденной инфекцией ВГВ, но с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ, получающие противовирусную терапию для предотвращения реактивации ВГВ.

12. Серопозитивный на активную вирусную инфекцию вирусом гепатита С (ВГС) и с ней, за исключением

    - Пациенты с гепатитом С, которые получали противовирусное лечение и у которых в течение 6 месяцев не обнаруживается вирусная РНК ВГС.

13. Серопозитивный на сифилис в реакции гемагглютинации с бледной трепонемой, за исключением

    - Пациенты с отрицательным результатом теста на абсорбцию антител к бледной трепонеме

14. Пациенты с активной инфекцией (т.е. бессимптомная и симптоматическая инфекция тяжелого острого респираторного синдрома (коронавирус 2 [SARS-CoV-2]) или другое серьезное медицинское или психическое расстройство по решению следователя.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. Текущее или предыдущее (в течение 30 дней после регистрации) лечение другим ИЛП.
17. Злоупотребление алкоголем, наркотиками или лекарственными препаратами.
18. Сотрудники спонсора, либо сотрудники или родственники исследователя.