Et fase I/IIa klinisk forsøg for at vurdere gennemførlighed, sikkerhed og antitumoraktivitet af autologe SLAMF7 CAR-T-celler i myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Patienten er ≥18 år.
3. Patienten er villig og i stand til at overholde protokolkravene.

4. Patient med diagnosen MM, som er blevet behandlet med mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive mindst én cyklus af højdosis kemoterapi med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation, hvis patienten var kvalificeret, og eksponering for et immunmodulerende imidlægemiddel (f. lenalidomid og/eller pomalidomid), en proteasomhæmmer og et anti-CD38-antistof.

   (Bemærk: Induktionsterapi, op til 2 cyklusser af højdosis kemoterapi med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation og efterfølgende konsoliderings- og/eller vedligeholdelsesterapi betragtes som én behandlingslinje).

5. Mindst et af følgende underkriterier skal måles hos patienten:

   • Serum M-protein større eller lig med 0,5 g/dL
   • Urin M-protein større eller lig med 200 mg/24 timer
   • Serumfri let kæde (FLC)-assay: involveret FLC-niveau større eller lig med 10 mg/dL (100 mg/L), forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt
   • Et biopsi-bevist evaluerbart plasmacytom
   • Knoglemarvsplasmaceller >10 % af det samlede antal knoglemarvsceller (>30 %, hvis knoglemarvsplasmaceller er den eneste markør for målbar sygdom)
6. Patienter, der tidligere er behandlet med et anti-SLAMF7-antistof, er kvalificerede.
7. Karnofsky præstationsstatus ≥60 %. Hvis patienten har en Karnofsky præstationsstatus <60 % (f.eks. efter en rygmarvsskade), men vurderes at være medicinsk egnet af investigator, er patienten kvalificeret.

8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal:

   1. have en negativ graviditetstest (blod) ved screening.
   2. enten forpligte sig til ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt eller acceptere at bruge, og være i stand til at overholde, effektive præventionsforanstaltninger uden afbrydelse, fra screening til 1 år efter infusionen af ​​undersøgelseslægemidlet (IMP). En yderst effektiv præventionsmetode eller prævention (fejlprocent mindre end 1 % om året, når den anvendes konsekvent og korrekt) skal praktiseres. Patienten skal informeres om de potentielle risici, der er forbundet med at blive gravid, mens han er optaget i dette kliniske forsøg. Pålidelige metoder til dette forsøg er: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterin enhed, intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, seksuel afholdenhed eller vasektomiseret seksuel partner. Afholdenhed accepteres kun som ægte afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder og abstinenser] er ikke acceptable præventionsmetoder.) Postmenopausale (ingen menstruation i mindst 1 år uden alternativ medicinsk årsag) eller kirurgisk sterile kvindelige patienter (tubal ligering, hysterektomi eller bilateral oophorektomi) kan indskrives.
   3. Accepter at afstå fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og i 1 år efter IMP-infusionen.
9. Mandlige patienter skal praktisere ægte afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder i mindst 1 år efter IMP-infusion, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har gennemgået en tidligere allogen stamcelletransplantation med enten standard- eller reduceret intensitetskonditionering ≤12 måneder før leukaferese.
2. Patienten har gennemgået en tidligere allogen stamcelletransplantation med enten standard- eller reduceret intensitetskonditionering >12 måneder og lider af kronisk graft-versus-host-sygdom og/eller er på systemiske immunsuppressiva.

3. Patient med diagnosen MM

   1. ved første tilbagefald efter en autolog stamcelletransplantation eller
   2. ved andet tilbagefald, der efterfølgende opnår en fuldstændig respons, der anses for at være en kandidat til en allogen stamcelletransplantation, medmindre patienten udtrykkeligt nægter at gennemgå en allogen stamcelletransplantation.
4. Patienten har modtaget anti-CD38 og/eller anti-SLAMF7 antistoffer ≤8 uger før leukaferese.

5. Løbende behandling med systemiske immunsuppressiva (f. systemisk cyclosporin eller systemiske steroider i enhver dosis).

   (Bemærk: Fysiologisk steroiderstatningsterapi, topiske immunsuppressiva som f.eks. cyclosporin/tacrolimus øjendråber og topiske steroider er tilladt.)

6. Ekkokardiogram med venstre ventrikulær ejektionsfraktion <45%.
7. Utilstrækkelig nyrefunktion defineret ved kreatininclearance (CrCl) ≤45 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligning.
8. Utilstrækkelig leverfunktion defineret af aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) >2,5 x øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin >1,5 x ULN (medmindre på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er ≤1,5 ​​x ULN; medmindre det skyldes intrahepatiske myelomlæsioner som påvist ved MR eller positronemissionstomografi (PET)/computertomografi (CT) ikke ældre end 4 uger før screening).
9. International ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) >1,5 x ULN, medmindre på en stabil dosis af antikoagulant.
10. Bevis på human immundefektvirus (HIV) infektion.

11. Seropositiv for og med tegn på aktiv virusinfektion med hepatitis B-virus (HBV), ekskl

    • Patienter, der er hepatitis B-overfladeantigen-negative og HBV-virus-DNA-negative
    • Patienter, der havde hepatitis B, men som har modtaget en antiviral behandling og viser ikke-detekterbart viralt DNA i 6 måneder
    • Patienter, der er seropositive på grund af hepatitis B-virusvaccine
    • Patienter med kendt HBV-infektion, men upåviselig HBV-virusbelastning og i antiviral behandling for at forhindre HBV-reaktivering.

12. Seropositiv for og med aktiv virusinfektion med hepatitis C-virus (HCV), ekskl

    - Patienter, der havde hepatitis C, men som havde modtaget en antiviral behandling og ikke viser noget påvisbart HCV viralt RNA i 6 måneder.

13. Seropositiv for syfilis på treponema pallidum hæmagglutinationstest, ekskl

    - Patienter med negativt resultat af treponema pallidum antistofabsorptionstest

14. Patienter med aktiv infektion (f. asymptomatisk og symptomatisk alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 [SARS-CoV-2] infektion) eller anden alvorlig medicinsk eller psykiatrisk lidelse på efterforskernes beslutning.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. Nuværende eller tidligere (inden for 30 dage efter tilmelding) behandling med en anden IMP.
17. Kendt misbrug af alkohol, stoffer eller lægemidler.
18. Medarbejdere hos sponsoren eller medarbejdere eller pårørende til efterforskeren.