Een klinische fase I/IIa-studie om de haalbaarheid, veiligheid en antitumoractiviteit van autologe SLAMF7 CAR-T-cellen bij multipel myeloom te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier.
2. Patiënt is ≥18 jaar oud.
3. Patiënt is bereid en in staat zich aan de protocoleisen te houden.

4. Patiënt met de diagnose MM die is behandeld met ten minste 2 eerdere behandelingslijnen, waaronder ten minste één cyclus van hooggedoseerde chemotherapie met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie als de patiënt daarvoor in aanmerking kwam, en blootstelling aan een immunomodulerend imidegeneesmiddel (bijv. lenalidomide en/of pomalidomide), een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam.

   (Opmerking: inductietherapie, tot 2 cycli van hooggedoseerde chemotherapie met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie en daaropvolgende consolidatie- en/of onderhoudstherapie worden als één behandelingslijn beschouwd).

5. Bij de patiënt moet minimaal één van de volgende subcriteria worden gemeten:

   • Serum M-proteïne groter of gelijk aan 0,5 g/dL
   • Urine M-proteïne groter of gelijk aan 200 mg/24 uur
   • Serumvrije lichte keten (FLC)-assay: betrokken FLC-niveau hoger dan of gelijk aan 10 mg/dL (100 mg/L) op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is
   • Een door biopsie bewezen evalueerbaar plasmacytoom
   • Beenmergplasmacellen >10% van het totale aantal beenmergcellen (>30% als beenmergplasmacellen de enige marker van meetbare ziekte zijn)
6. Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-SLAMF7-antilichaam komen in aanmerking.
7. Prestatiestatus Karnofsky ≥60%. Als de patiënt een Karnofsky-prestatiestatus <60% heeft (bijvoorbeeld na een dwarslaesie) maar door de onderzoeker medisch geschikt wordt bevonden, komt de patiënt in aanmerking.

8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten:

   1. een negatieve zwangerschapstest (bloed) hebben bij screening.
   2. zich ertoe verbinden zich werkelijk te onthouden van heteroseksueel contact of ermee instemmen om zonder onderbreking effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken en in staat te zijn deze na te leven, vanaf de screening tot en met 1 jaar na de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP). Een zeer effectieve methode van anticonceptie of anticonceptie (faalpercentage minder dan 1% per jaar bij consequent en correct gebruik) moet worden toegepast. De patiënt moet worden geïnformeerd over de mogelijke risico's die gepaard gaan met zwanger worden tijdens deelname aan dit klinisch onderzoek. Betrouwbare methoden voor dit onderzoek zijn: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), spiraaltje, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale tubaire occlusie, seksuele onthouding of vasectomie van seksuele partner. Onthouding wordt pas als echte onthouding geaccepteerd: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden en ontwenningsverschijnselen] zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.) Postmenopauzale (minstens 1 jaar geen menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak) of chirurgisch steriele vrouwelijke patiënten (tubaligatie, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) kunnen worden ingeschreven.
   3. Stem ermee in af te zien van borstvoeding tijdens de studiedeelname en gedurende 1 jaar na de IMP-infusie.
9. Mannelijke patiënten moeten echte onthouding beoefenen of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden gedurende ten minste 1 jaar na IMP-infusie, zelfs als deze een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft eerder een allogene stamceltransplantatie ondergaan met standaard of verminderde intensiteitsconditionering ≤12 maanden voorafgaand aan leukaferese.
2. Patiënt heeft een eerdere allogene stamceltransplantatie ondergaan met ofwel standaard ofwel verminderde intensiteitsconditionering >12 maanden, en lijdt aan chronische graft-versus-host-ziekte en/of gebruikt systemische immuunonderdrukkende middelen.

3. Patiënt met de diagnose MM

   1. bij eerste terugval na een autologe stamceltransplantatie of
   2. bij een tweede terugval die vervolgens een volledige respons bereikt die wordt beschouwd als een kandidaat voor een allogene stamceltransplantatie, tenzij de patiënt expliciet ontkent een allogene stamceltransplantatie te ondergaan.
4. Patiënt heeft ≤8 weken voorafgaand aan leukaferese anti-CD38- en/of anti-SLAMF7-antilichamen gekregen.

5. Doorlopende behandeling met systemische immuunonderdrukkende middelen (bijv. systemische ciclosporine of systemische steroïden in elke dosis).

   (Opmerking: Fysiologische steroïde-substitutietherapie, lokale immuunonderdrukkende middelen zoals b.v. ciclosporine/tacrolimus oogdruppels en lokale steroïden zijn toegestaan.)

6. Echocardiogram met linkerventrikelejectiefractie <45%.
7. Inadequate nierfunctie gedefinieerd door creatinineklaring (CrCl) ≤ 45 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
8. Inadequate leverfunctie gedefinieerd door aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) >2,5 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine >1,5 x ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert en direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN; tenzij als gevolg van intrahepatische myeloomlaesies zoals aangetoond met MRI of positronemissietomografie (PET)/computertomografie (CT) niet ouder dan 4 weken voorafgaand aan de screening).
9. Internationale ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) >1,5 x ULN, tenzij op een stabiele dosis antistollingsmiddel.
10. Bewijs van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

11. Seropositief voor en met bewijs van actieve virale infectie met hepatitis B-virus (HBV), uitgezonderd

    • Patiënten die hepatitis B-oppervlakte-antigeen-negatief en HBV-viraal DNA-negatief zijn
    • Patiënten die hepatitis B hadden maar een antivirale behandeling hebben gekregen en gedurende 6 maanden niet-detecteerbaar viraal DNA vertonen
    • Patiënten die seropositief zijn vanwege het hepatitis B-virusvaccin
    • Patiënten met een bekende HBV-infectie maar met een niet-detecteerbare HBV-virale belasting en op antivirale therapie om HBV-reactivering te voorkomen.

12. Seropositief voor en met actieve virale infectie met hepatitis C-virus (HCV), uitgezonderd

    - Patiënten die hepatitis C hadden maar een antivirale behandeling hadden gekregen en gedurende 6 maanden geen detecteerbaar viraal HCV-RNA vertoonden.

13. Seropositief voor syfilis op treponema pallidum hemagglutinatietest, exclusief

    - Patiënten met een negatief resultaat van de treponema pallidum-antilichaamabsorptietest

14. Patiënten met een actieve infectie (bijv. asymptomatisch en symptomatisch ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 [SARS-CoV-2] infectie) of andere ernstige medische of psychiatrische stoornis op beslissing van de onderzoeker.
15. Zwangere of zogende vrouwen.
16. Huidige of eerdere (binnen 30 dagen na inschrijving) behandeling met een ander IMP.
17. Bekend misbruik van alcohol, drugs of geneesmiddelen.
18. Werknemers van de sponsor, of werknemers of familieleden van de onderzoeker.