Um ensaio clínico de Fase I/IIa para avaliar a viabilidade, segurança e atividade antitumoral de células SLAMF7 CAR-T autólogas em mieloma múltiplo

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado.
2. O paciente tem ≥18 anos de idade.
3. O paciente está disposto e é capaz de aderir aos requisitos do protocolo.

4. Paciente com diagnóstico de MM que foi tratado com pelo menos 2 linhas anteriores de tratamento, incluindo pelo menos um ciclo de quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, se o paciente for elegível, e exposição a uma droga imunomoduladora imida (p. lenalidomida e/ou pomalidomida), um inibidor de proteassoma e um anticorpo anti-CD38.

   (Observação: terapia de indução, até 2 ciclos de quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e subsequente consolidação e/ou terapia de manutenção são considerados uma linha de tratamento).

5. Pelo menos um dos seguintes subcritérios deve ser medido no paciente:

   • Proteína M sérica maior ou igual a 0,5 g/dL
   • Proteína M na urina maior ou igual a 200 mg/24 h
   • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) sérica: nível de FLC envolvido maior ou igual a 10 mg/dL (100 mg/L), desde que a taxa de FLC sérica seja anormal
   • Um plasmocitoma avaliável comprovado por biópsia
   • Células plasmáticas da medula óssea >10% do total de células da medula óssea (>30% se as células plasmáticas da medula óssea forem o único marcador de doença mensurável)
6. Os pacientes previamente tratados com um anticorpo anti-SLAMF7 são elegíveis.
7. Status de desempenho de Karnofsky ≥60%. Se o paciente tiver um status de desempenho de Karnofsky <60% (por exemplo, após uma lesão na medula espinhal), mas for considerado clinicamente apto pelo investigador, o paciente é elegível.

8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem:

   1. ter um teste de gravidez negativo (sangue) na triagem.
   2. comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual ou concordar em usar e ser capaz de cumprir medidas eficazes de contracepção sem interrupção, desde a triagem até 1 ano após a infusão do medicamento experimental (PIM). Um método altamente eficaz de contracepção ou controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) deve ser praticado. A paciente deve ser informada sobre os riscos potenciais associados à gravidez enquanto estiver incluída neste ensaio clínico. Os métodos confiáveis ​​para este estudo são: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável), dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormônio intrauterino, oclusão tubária bilateral, abstinência sexual ou parceiro sexual vasectomizado. A abstinência só é aceita como verdadeira abstinência: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (Abstinência periódica [p. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação e coito interrompido] não são métodos contraceptivos aceitáveis.) Pacientes na pós-menopausa (ausência de menstruação por pelo menos 1 ano sem causa médica alternativa) ou pacientes do sexo feminino cirurgicamente estéreis (ligadura de trompas, histerectomia ou ooforectomia bilateral) podem ser inscritas.
   3. Concordar em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e por 1 ano após a infusão de IMP.
9. Pacientes do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil por pelo menos 1 ano após a infusão de IMP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

Critério de exclusão:

1. O paciente foi submetido a um transplante alogênico de células-tronco anterior com condicionamento padrão ou de intensidade reduzida ≤ 12 meses antes da leucaférese.
2. O paciente foi submetido a um transplante alogênico de células-tronco anterior com condicionamento padrão ou de intensidade reduzida > 12 meses e sofre de doença crônica do enxerto contra o hospedeiro e/ou está tomando imunossupressores sistêmicos.

3. Paciente com diagnóstico de MM

   1. na primeira recaída após um transplante autólogo de células-tronco ou
   2. na segunda recaída que subsequentemente atinge uma resposta completa que é considerada candidata a um transplante alogênico de células-tronco, a menos que o paciente negue explicitamente a realização de um transplante alogênico de células-tronco.
4. O paciente recebeu anticorpos anti-CD38 e/ou anti-SLAMF7 ≤8 semanas antes da leucaférese.

5. Tratamento contínuo com imunossupressores sistêmicos (p. ciclosporina sistêmica ou esteroides sistêmicos em qualquer dose).

   (Nota: terapia de reposição fisiológica de esteróides, imunossupressores tópicos como, por exemplo, colírios de ciclosporina/tacrolimus e esteróides tópicos são permitidos.)

6. Ecocardiograma com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%.
7. Função renal inadequada definida pelo clearance de creatinina (CrCl) ≤45 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault.
8. Função hepática inadequada definida por aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) >2,5 x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total >1,5 x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert e bilirrubina direta seja ≤1,5 ​​x LSN; a menos que devido a lesões de mieloma intra-hepático, conforme demonstrado por ressonância magnética ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC) não superior a 4 semanas antes da triagem).
9. Razão internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 x LSN, a menos que em dose estável de anticoagulante.
10. Evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

11. Soropositivo para e com evidência de infecção viral ativa pelo vírus da hepatite B (HBV), excluindo

    • Pacientes que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B e negativos para o DNA viral do HBV
    • Pacientes que tiveram hepatite B, mas receberam tratamento antiviral e apresentam DNA viral indetectável por 6 meses
    • Pacientes soropositivos devido à vacina contra o vírus da hepatite B
    • Pacientes com infecção conhecida por HBV, mas com carga viral de HBV indetectável e em terapia antiviral para prevenir a reativação do HBV.

12. Soropositivo para e com infecção viral ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), excluindo

    - Pacientes que tiveram hepatite C, mas receberam tratamento antiviral e não apresentam RNA viral do HCV detectável por 6 meses.

13. Soropositivo para sífilis no teste de hemaglutinação do treponema pallidum, excluindo

    - Pacientes com resultado negativo no teste de absorção de anticorpos para treponema pallidum

14. Pacientes com infecção ativa (por exemplo, infecção por coronavírus 2 [SARS-CoV-2] da síndrome respiratória aguda grave assintomática e sintomática) ou outro distúrbio médico ou psiquiátrico grave por decisão dos investigadores.
15. Mulheres grávidas ou lactantes.
16. Tratamento atual ou anterior (dentro de 30 dias da inscrição) com outro IMP.
17. Abuso conhecido de álcool, drogas ou medicamentos.
18. Funcionários do patrocinador ou funcionários ou parentes do investigador.