Fáze I/IIa klinické studie k posouzení proveditelnosti, bezpečnosti a protinádorové aktivity autologních buněk SLAMF7 CAR-T u mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Pacientovi je ≥18 let.
3. Pacient je ochoten a schopen dodržovat požadavky protokolu.

4. Pacient s diagnózou MM, který byl léčen alespoň 2 předchozími liniemi léčby, včetně alespoň jednoho cyklu vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk, pokud byl pacient způsobilý, a expozice imunomodulačnímu imidovému léku (např. lenalidomid a/nebo pomalidomid), inhibitor proteazomu a protilátka anti-CD38.

   (Poznámka: Za jednu linii léčby se považují indukční terapie, až 2 cykly vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk a následná konsolidační a/nebo udržovací terapie).

5. U pacienta musí být měřeno alespoň jedno z následujících dílčích kritérií:

   • Sérový M-protein vyšší nebo rovný 0,5 g/dl
   • M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 h
   • Test s volným lehkým řetězcem (FLC) v séru: zahrnuje hladinu FLC vyšší nebo rovnou 10 mg/dl (100 mg/l), pokud je poměr FLC v séru abnormální
   • Biopsií prokázaný hodnotitelný plazmocytom
   • Plazmatické buňky kostní dřeně > 10 % z celkového počtu buněk kostní dřeně (> 30 %, pokud jsou plazmatické buňky kostní dřeně jediným markerem měřitelného onemocnění)
6. Pacienti dříve léčení protilátkou anti-SLAMF7 jsou způsobilí.
7. Stav výkonu podle Karnofsky ≥60 %. Pokud má pacient výkonnostní stav podle Karnofského <60 % (např. po poranění míchy), ale je zkoušejícím posouzen jako zdravotně způsobilý, pacient je způsobilý.

8. Pacientky ve fertilním věku musí:

   1. mít negativní těhotenský test (krev) při screeningu.
   2. buď se zavázat k opravdové abstinenci od heterosexuálního kontaktu, nebo souhlasit s používáním a být schopen dodržovat účinná antikoncepční opatření bez přerušení, od screeningu až po 1 rok po infuzi hodnoceného léčivého přípravku (IMP). Musí být praktikována vysoce účinná metoda antikoncepce nebo antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně při důsledném a správném používání). Pacientka by měla být během účasti v této klinické studii informována o možných rizicích spojených s otěhotněním. Spolehlivými metodami pro tuto studii jsou: kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantabilní), nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony, oboustranná okluze vejcovodů, sexuální abstinence nebo vasektomie sexuálního partnera. Abstinence je akceptována jako skutečná abstinence: pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody a vysazení] nejsou přijatelné metody antikoncepce.) Mohou být zařazeny postmenopauzální (bez menstruace po dobu alespoň 1 roku bez alternativní lékařské příčiny) nebo chirurgicky sterilní pacientky (podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie).
   3. Souhlasíte s tím, že se zdržíte kojení během účasti ve studii a po dobu 1 roku po infuzi IMP.
9. Pacienti mužského pohlaví musí dodržovat skutečnou abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku po dobu nejméně 1 roku po infuzi IMP, a to i v případě, že podstoupil úspěšnou vasektomii.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient podstoupil předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk se standardní nebo sníženou intenzitou kondicionování ≤ 12 měsíců před leukaferézou.
2. Pacient podstoupil předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk se standardní nebo sníženou intenzitou kondicionování > 12 měsíců a trpí chronickým onemocněním graft-versus-host a/nebo je na systémových imunosupresivech.

3. Pacient s diagnózou MM

   1. při prvním relapsu po autologní transplantaci kmenových buněk nebo
   2. při druhém relapsu, který následně dosáhne kompletní odpovědi, která je považována za kandidáta na alogenní transplantaci kmenových buněk, pokud pacient výslovně nepopírá, že podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk.
4. Pacient dostal protilátky anti-CD38 a/nebo anti-SLAMF7 ≤ 8 týdnů před leukaferézou.

5. Pokračující léčba systémovými imunosupresivy (např. systémový cyklosporin nebo systémové steroidy v jakékoli dávce).

   (Poznámka: Fyziologická steroidní substituční terapie, lokální imunosupresiva jako např. jsou povoleny oční kapky cyklosporin/takrolimus a topické steroidy.)

6. Echokardiogram s ejekční frakcí levé komory <45 %.
7. Neadekvátní funkce ledvin definovaná clearance kreatininu (CrCl) ≤45 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
8. Nedostatečná jaterní funkce definovaná aspartátaminotransferázou (AST) a/nebo alaninaminotransferázou (ALT) > 2,5 x horní hranice normy (ULN) a celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN (pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem a přímý bilirubin není ≤ 1,5 x ULN); pokud nejsou způsobeny intrahepatálními myelomovými lézemi, jak bylo prokázáno MRI nebo pozitronovou emisní tomografií (PET)/počítačovou tomografií (CT), ne starší než 4 týdny před screeningem).
9. Mezinárodní poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) >1,5 x ULN, pokud není na stabilní dávce antikoagulancia.
10. Důkaz infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

11. Séropozitivní na a s prokázanou aktivní virovou infekcí virem hepatitidy B (HBV), s výjimkou

    • Pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B a negativní na DNA viru HBV
    • Pacienti, kteří měli hepatitidu B, ale dostávali antivirovou léčbu a vykazovali nedetekovatelnou virovou DNA po dobu 6 měsíců
    • Pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B
    • Pacienti se známou infekcí HBV, ale nedetekovatelnou virovou zátěží HBV a na antivirové léčbě k prevenci reaktivace HBV.

12. Séropozitivní pro a s aktivní virovou infekcí virem hepatitidy C (HCV), s výjimkou

    - Pacienti, kteří měli hepatitidu C, ale podstoupili antivirovou léčbu a nevykazovali žádnou detekovatelnou virovou RNA HCV po dobu 6 měsíců.

13. Séropozitivní na syfilis na treponema pallidum hemaglutinační test, vyjma

    - Pacienti s negativním výsledkem testu absorpce protilátek proti treponema pallidum

14. Pacienti s aktivní infekcí (např. asymptomatický a symptomatický těžký akutní respirační syndrom, infekce koronavirem 2 [SARS-CoV-2]) nebo jiná závažná zdravotní nebo psychiatrická porucha na základě rozhodnutí zkoušejícího.
15. Těhotné nebo kojící ženy.
16. Současná nebo předchozí (do 30 dnů od zařazení) léčba jiným IMP.
17. Známé zneužívání alkoholu, drog nebo léků.
18. Zaměstnanci zadavatele nebo zaměstnanci či příbuzní zkoušejícího.