Prédisposition génétique aux formes sévères de COVID-19 (infection par le SRAS-CoV2) (COVIDGEN)

L'objectif principal de cette partie du projet est d'identifier les facteurs génétiques germinaux qui discriminent les formes bénignes et sévères de l'infection par le SARS-CoV2 (CoVID-19) dans le contexte de l'épidémie de SARS-CoV2 (HCOVID-19) en cours. Les arguments scientifiques du projet sont décrits en ANNEXE. Nous émettons l'hypothèse que des variants pathogènes dans les gènes codant pour des facteurs cruciaux impliqués dans l'interaction HÔTE PATHOGÈNE pourraient expliquer la susceptibilité de certains patients à une maladie grave, même en l'absence de comorbidités. Le défi consiste à identifier ceux des facteurs génétiques qui peuvent être liés à la détresse respiratoire et potentiellement à la mort. Sur la base de notre expérience antérieure dans la sarcoïdose, une maladie multifactorielle prédisposant aux infections opportunistes, nous nous concentrerons particulièrement sur la régulation de l'apoptose et de l'autophagie, la réponse immunitaire à l'infection virale et la réponse au stress du réticulum endoplasmique (ER STRESS) qui est étroitement liée à l'apoptose. Des défauts génétiques dans ces voies peuvent diminuer la clairance des particules virales et induire l'invasion progressive par le SRAS-CoV2 et la destruction du parenchyme pulmonaire. Notre stratégie sera similaire à celle décrite dans nos précédentes études sur la sarcoïdose, récemment publiées. Nous combinerons une analyse comparative des génotypes par WHOLE EXOME SEQUENCING (WES) des formes bénignes et sévères de l'infection par le SRAS-CoV2 à travers des sous-groupes cliniques définis par les infectiologues et une analyse bioinformatique des réseaux fonctionnels identifiés par le panel de gènes partageant des variants pathogènes et discriminer les formes graves des maladies. Les données WES seront soigneusement analysées et liées à tous les processus physiologiques intracellulaires ainsi qu'aux voies fonctionnelles impliquées dans l'interaction hôte-pathogène : cibles virales à la surface des cellules et signalisation en aval, réplication et traduction de l'ARN génomique viral, production et libération de nouvelles particules virales. . Enfin, nos principaux objectifs sont la définition d'un panel de gènes plus spécifiquement liés aux formes sévères d'infection et la caractérisation des voies défectueuses impliquées dans les formes péjoratives de la maladie à SARS-COv2 afin d'identifier des cibles thérapeutiques putatives.