Estetrol pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères chez les femmes ménopausées (E4Comfort)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté et toute autorisation de confidentialité requise avant le début de toute procédure d'essai, après que la nature de l'essai a été expliquée conformément aux exigences réglementaires locales ;
2. Femmes ≥ 40 jusqu'à ≤ 65 ans au moment de la randomisation ;
3. Pour les sujets hystérectomisés : l'hystérectomie documentée doit avoir eu lieu au moins 6 semaines avant le début du dépistage. L'hystérectomie peut être totale ou partielle (c'est-à-dire que le col de l'utérus n'a pas été retiré).
4. Pour les sujets non hystérectomisés : biopsie de l'endomètre réalisée lors du dépistage qui ne révèle aucun résultat anormal, c'est-à-dire la présence d'une hyperplasie (simple ou complexe, avec ou sans atypie), la présence d'un carcinome et la présence de résultats prolifératifs désordonnés. La biopsie de dépistage doit avoir suffisamment de tissu endométrial pour le diagnostic. Les biopsies sans tissu ou avec un tissu insuffisant peuvent être répétées une fois ;

5. Recherche d'un traitement pour le soulagement du SMV associé à la ménopause ;

   1. Pour la partie étude d'efficacité : au moins 7 VMS gênants modérés à sévères par jour ou au moins 50 VMS gênants modérés à sévères par semaine au cours des 7 derniers jours consécutifs de la période de dépistage ;
   2. Pour la partie étude de sécurité : au moins 1 VMS modéré à sévère par semaine ;
6. Indice de masse corporelle ≥ 18,0 kg/m² à ≤ 38,0 kg/m² ;
7. Une mammographie qui ne montre aucun signe de maladie significative réalisée lors du dépistage ou dans les 9 mois précédant le début du dépistage ;

8. Statut post-ménopausique défini comme l'un des éléments suivants :

   1. Pour les sujets non hystérectomisés :

      • Au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée avec hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique > 40 milli-unité internationale (mUI)/mL (valeur obtenue après sevrage des médicaments contenant des œstrogènes/progestatifs, voir critères d'exclusion 18 et 20) ;
      • ou au moins 6 mois d'aménorrhée spontanée avec FSH sérique > 40 mUI/mL et E2 < 20 pg/mL (valeur obtenue après sevrage des médicaments contenant des œstrogènes/progestatifs, voir critères d'exclusion 18 et 20) ;
      • ou au moins 6 semaines après une ovariectomie bilatérale post-chirurgicale ;

   2. Pour les sujets hystérectomisés :

      • FSH sérique > 40 mUI/mL et E2 < 20 pg/mL (valeurs obtenues après élimination du médicament contenant des œstrogènes/progestatifs, voir les critères d'exclusion 18 et 20) ;
      • ou au moins 6 semaines après une ovariectomie bilatérale post-chirurgicale ;
9. Bonne santé physique et mentale, selon le jugement de l'enquêteur sur la base des antécédents médicaux, des examens physiques et gynécologiques et des évaluations cliniques effectuées avant la visite 1 ;
10. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole ;
11. Capable et disposé à remplir des journaux et des questionnaires quotidiens d'essai.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de malignité à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau si diagnostiqué plus d'un an avant la visite de dépistage ;
2. Tout résultat cliniquement significatif trouvé par l'investigateur lors de l'examen des seins et/ou de la mammographie suspectant une tumeur maligne du sein qui nécessiterait des tests cliniques supplémentaires pour exclure un cancer du sein (toutefois, les kystes simples confirmés par échographie sont autorisés );
3. Test de Papanicolaou (PAP) avec des cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée (ASC-US) ou plus (lésion intraépithéliale de bas grade [LSIL], cellules malpighiennes atypiques - ne peut pas exclure une lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade [HSIL] [ASC-H], HSIL dysplasiques ou malignes) chez les sujets sub-totalement hystérectomisés et non hystérectomisés. Remarque : l'ASC-US est autorisé si un test réflexe du virus du papillome humain (VPH) est effectué et est négatif pour le VPH oncogène à haut risque ;

4. Pour les sujets non hystérectomisés :

   1. Antécédents ou présence de cancer de l'utérus, d'hyperplasie de l'endomètre, de résultats prolifératifs désordonnés ;
   2. Présence de polype endométrial ;
   3. Saignements vaginaux non diagnostiqués ;
   4. ablation de l'endomètre ;
   5. Utérus élargi avec myome ;
5. Pression artérielle (TA) systolique supérieure à 130 mmHg, TA diastolique supérieure à 80 mmHg lors du dépistage ;
6. Antécédents de maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (p.
7. Antécédents connus de coagulopathie congénitale acquise ou facteurs de coagulation anormaux, y compris thrombophilie connue ;
8. Diabète sucré avec un mauvais contrôle glycémique au cours des 6 derniers mois évalué par des valeurs de laboratoire de glycémie à jeun en dehors des plages normales et d'hémoglobine glyquée supérieure à 7 % ;
9. Dyslipoprotéinémie (LDL > 190 mg/dL et triglycérides > 300 mg/dL) ;

10. Fumeur:

    1. Efficacité Partie de l'étude : sujets fumant > 5 cigarettes par jour ou > 2 paquets par semaine ;
    2. Partie de l'étude sur la sécurité : sujets fumant > 15 cigarettes par jour ou > 6 paquets par semaine ;
11. Présence ou antécédents de maladie de la vésicule biliaire, sauf si une cholécystectomie a été pratiquée ;
12. Le lupus érythémateux disséminé;
13. Tout trouble de malabsorption, y compris la chirurgie de pontage gastrique ;
14. Antécédents de maladie hépatique aiguë au cours des 12 mois précédant le début du dépistage ou présence d'une maladie hépatique chronique [alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 2 x limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine > 1,5 LSN] ;
15. Insuffisance rénale aiguë chronique ou actuelle (taux de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min) ;
16. Porphyrie;
17. Diagnostic ou traitement d'un trouble psychiatrique majeur (par exemple, schizophrénie, trouble bipolaire, etc.) au jugement de l'investigateur

18. Utilisation de médicaments contenant des œstrogènes/progestatifs jusqu'à :

    1. 1 semaine avant le début du dépistage pour les produits hormonaux vaginaux non systémiques (anneaux, crèmes, gels) ;
    2. 4 semaines avant le début du dépistage des produits œstrogéniques ou œstrogéniques/progestatifs par voie vaginale ou transdermique ;
    3. 8 semaines avant le début du dépistage des produits oraux à base d'œstrogène et/ou de progestatif et/ou de traitement par modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes ;
    4. 8 semaines avant le début du dépistage du traitement progestatif intra-utérin ;
    5. 3 mois avant le début du dépistage des implants progestatifs ou de la thérapie médicamenteuse injectable à base d'œstrogènes seuls ;
    6. 6 mois avant le début du dépistage pour un traitement par pastilles d'œstrogènes ou un traitement médicamenteux progestatif injectable ;

19. Utilisation de médicaments contenant des androgènes/déhydroépiandrostérone (DHEA) :

    1. 8 semaines avant le début du dépistage des androgènes oraux, topiques, vaginaux ou transdermiques ;
    2. 6 mois avant le début du dépistage pour la thérapie androgénique implantable ou injectable ;
20. Utilisation de phytoestrogènes ou d'actée à grappes noires pour le traitement du VMS jusqu'à 2 semaines avant le début du dépistage ;
21. Pour les femmes participant à la partie Efficacy Study : utilisation de produits sur ordonnance ou en vente libre utilisés pour le traitement des VMS, par exemple, des antidépresseurs : paroxétine, escitalopram, méthyldopa, opioïde et clonidine jusqu'à 4 semaines avant le début de dépistage, et venlafaxine et desvenlafaxine jusqu'à 3 mois avant le début du dépistage, et ne souhaitant pas les arrêter pendant leur participation à l'essai ;
22. Ne pas vouloir arrêter les produits hormonaux tels que décrits dans les critères d'exclusion 18, 19 et 20 pendant leur participation à l'essai ;
23. Hyperthyroïdie mal traitée au moment du dépistage ;
24. Antécédents ou présence d'allergie / intolérance au produit expérimental ou aux médicaments de cette classe ou à l'un de ses composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation du sujet ;
25. Pour les sujets non hystérectomisés : antécédent ou présence d'allergie aux arachides ;
26. Antécédents d'abus d'alcool ou de substances (y compris la marijuana, même si la loi l'autorise) ou de dépendance au cours des 12 mois précédents avant le début du dépistage, tel que déterminé par l'enquêteur, sur la base des observations rapportées ;
27. Les employés du sponsor ou de l'organisme de recherche sous contrat (CRO) ou les employés sous la supervision directe de l'investigateur et/ou impliqués directement dans l'essai ;
28. Sujets ayant des antécédents connus ou suspectés d'une maladie systémique cliniquement significative, de troubles médicaux instables, d'une maladie potentiellement mortelle ou de tumeurs malignes actuelles qui présenteraient un risque pour le sujet de l'avis de l'investigateur ;
29. Participation à un autre essai clinique de médicament expérimental dans un délai de 1 mois (30 jours) ou avoir reçu un médicament expérimental dans le dernier mois (30 jours) avant le début du dépistage ;
30. Est jugé par l'enquêteur comme inadapté pour quelque raison que ce soit.